De petites molécules appelées immunomodulateurs peuvent aider à créer des vaccins plus efficaces et des immunothérapies plus puissantes pour traiter le cancer.
Mais il est difficile de trouver les molécules qui déclenchent la bonne réponse immunitaire : le nombre de petites molécules ressemblant à des médicaments a été estimé à 1 060, soit bien plus que le nombre d’étoiles dans l’univers visible.
Dans le cadre d’une première potentielle dans le domaine de la conception de vaccins, l’apprentissage automatique a guidé la découverte de nouvelles molécules améliorant la voie immunitaire et a découvert une petite molécule particulière qui pourrait surpasser les meilleurs immunomodulateurs du marché. Les résultats sont publiés dans la revue Science chimique.
« Nous avons utilisé des méthodes d’intelligence artificielle pour guider la recherche d’un immense espace chimique », a déclaré le professeur Aaron Esser-Kahn, co-auteur de l’article qui a dirigé les expériences. « Ce faisant, nous avons trouvé des molécules avec des performances record qu’aucun humain n’aurait suggéré d’essayer. Nous sommes ravis de partager le plan de ce processus. »
« L’apprentissage automatique est largement utilisé dans la conception de médicaments, mais il ne semble pas avoir été utilisé auparavant de cette manière pour la découverte d’immunomodulateurs », a déclaré le professeur Andrew Ferguson, qui a dirigé l’apprentissage automatique. « C’est un bel exemple de transfert d’outils d’un domaine à un autre. »
Apprentissage automatique pour cribler des molécules
Les immunomodulateurs agissent en modifiant l’activité de signalisation des voies immunitaires innées dans le corps. En particulier, la voie NF-κB joue un rôle dans l’inflammation et l’activation immunitaire, tandis que la voie IRF est essentielle dans la réponse antivirale.
Plus tôt cette année, l’équipe PME a mené un criblage à haut débit qui a examiné 40 000 combinaisons de molécules pour voir si certaines affectaient ces voies. Ils ont ensuite testé les meilleurs candidats et ont découvert que lorsque ces molécules étaient ajoutées aux adjuvants (des ingrédients qui aident à stimuler la réponse immunitaire dans les vaccins)les molécules ont augmenté la réponse des anticorps et réduit l’inflammation.
Pour trouver davantage de candidats, l’équipe a utilisé ces résultats combinés à une bibliothèque de près de 140 000 petites molécules disponibles dans le commerce pour guider un processus informatique et expérimental itératif.
L’étudiant diplômé Yifeng (Oliver) Tang a utilisé une technique d’apprentissage automatique appelée apprentissage actif, qui allie exploration et exploitation pour naviguer efficacement dans le criblage expérimental à travers l’espace moléculaire. Cette approche tire les leçons des données collectées précédemment et trouve des molécules potentiellement très performantes à tester expérimentalement tout en soulignant les domaines qui ont été sous-explorés et qui pourraient contenir des candidats précieux.
Le processus était itératif ; le modèle a identifié de bons candidats potentiels ou des domaines dans lesquels il avait besoin de plus d’informations, et l’équipe a effectué une analyse à haut débit de ces molécules, puis a réinjecté les données dans l’algorithme d’apprentissage actif.
Des molécules qui surpassent les autres
Après quatre cycles – et en n’échantillonnant finalement qu’environ 2 % de la bibliothèque – l’équipe a découvert de petites molécules très performantes qui n’avaient jamais été découvertes auparavant. Ces candidats les plus performants ont amélioré l’activité NF-κB de 110 %, augmenté l’activité IRF de 83 % et supprimé l’activité NF-κB de 128 %.
Une molécule a induit une multiplication par trois de la production d’IFN-β lorsqu’elle était administrée avec ce qu’on appelle un agoniste STING (stimulateur des gènes de l’interféron). Les agonistes de STING favorisent des réponses immunitaires plus fortes au sein des tumeurs et constituent un traitement prometteur contre le cancer.
« Le défi avec STING est que vous ne pouvez pas obtenir suffisamment d’activité immunitaire dans la tumeur, ou que vous avez une activité hors cible », a déclaré Esser-Kahn. « La molécule que nous avons trouvée a surpassé de 20 pour cent les meilleures molécules publiées. »
Ils ont également trouvé plusieurs « généralistes » – des immunomodulateurs capables de modifier les voies lorsqu’ils sont co-administrés avec des agonistes, des produits chimiques qui activent les récepteurs cellulaires pour produire une réponse biologique. Ces petites molécules pourraient à terme être utilisées plus largement dans des vaccins.
« Ces généralistes pourraient être efficaces pour tous les vaccins et pourraient donc être plus faciles à mettre sur le marché », a déclaré Ferguson. « C’est assez excitant, qu’une seule molécule puisse jouer un rôle à multiples facettes. »
Pour mieux comprendre les molécules découvertes par l’apprentissage automatique, l’équipe a également identifié les caractéristiques chimiques communes des molécules favorisant les comportements souhaitables. « Cela nous permet de nous concentrer sur des molécules qui possèdent ces caractéristiques, ou de concevoir de manière rationnelle de nouvelles molécules avec ces groupes chimiques », a déclaré Ferguson.
L’équipe espère poursuivre ce processus pour rechercher davantage de molécules et espère que d’autres acteurs du domaine partageront des ensembles de données pour rendre la recherche encore plus fructueuse. Ils espèrent tester des molécules pour détecter une activité immunitaire plus spécifique, comme l’activation de certains lymphocytes T, ou trouver une combinaison de molécules leur permettant de mieux contrôler la réponse immunitaire.
« En fin de compte, nous voulons trouver des molécules capables de traiter les maladies », a déclaré Esser-Kahn.
Une équipe de la Pritzker School of Molecular Engineering (PME) de l’Université de Chicago a résolu le problème en utilisant l’apprentissage automatique pour guider le criblage expérimental à haut débit de ce vaste espace de recherche.
Plus d’information:
Yifeng Tang et al, Découverte basée sur les données d’immunomodulateurs innés via un criblage à haut débit guidé par apprentissage automatique, Science chimique (2023). DOI : 10.1039/D3SC03613H