De nouvelles informations structurelles sur une cible enzymatique dans la médecine du cancer pourraient aider au développement d’inhibiteurs de la prochaine génération. L’enzyme, appelée PARP1, détecte les dommages à l’ADN et envoie un signal cellulaire pour effectuer la réparation. L’activité PARP1 est importante pour de nombreux types de cancer, ce qui en fait une cible intéressante pour les traitements.
Des études cliniques ont montré que les inhibiteurs de PARP1 peuvent être utilisés comme traitements anti-tumoraux, en perturbant la réplication et la réparation de l’ADN pour tuer les cellules cancéreuses. Plus récemment, les chercheurs ont commencé à explorer si PARP1 peut également être utilisé comme cible dans les traitements d’autres maladies, notamment la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, où la réduction de l’hyperactivité PARP1 peut aider les cellules à survivre.
Pour la première fois, des chercheurs de l’Université de Montréal et de l’Institut de recherche sur le cancer du Royaume-Uni ont capturé un « instantané » de PARP1 dans l’état actif qu’il adopte après avoir détecté des dommages à l’ADN. Les nouvelles recherches de l’équipe, publiées dans la revue Cellule moléculaireapprofondit notre compréhension du comportement de ces enzymes et ouvre la voie à la prochaine génération d’inhibiteurs de PARP1.
Les données de diffraction des rayons X qui ont donné ces informations ont été obtenues à l’aide de la ligne de lumière CMCF de la Canadian Light Source (CLS) de l’Université de la Saskatchewan et de l’Advanced Light Source aux États-Unis.
La région de PARP1 attaquée par les inhibiteurs est assez mobile, ce qui rend difficile la compréhension complète de cette cible mobile, a déclaré le Dr John Pascal, professeur au Département de biochimie et de médecine moléculaire de l’Université de Montréal et membre de cette équipe de recherche.
Certains inhibiteurs engagent les régions dynamiques de PARP1 et peuvent agir comme une clé coincée dans une roue ou comme un arrêt de porte sous une porte, aidant efficacement à verrouiller PARP1 sur les dommages à l’ADN, a expliqué Pascal. « Ce mode d’inhibition pourrait améliorer le mécanisme de destruction des cellules cancéreuses. » En revanche, les inhibiteurs qui évitent les régions dynamiques et n’ont pas l’effet « butée de porte » pourraient être mieux adaptés aux maladies neurodégénératives, où la préservation des cellules est l’objectif plutôt que la destruction des cellules.
Élise Rouleau-Turcotte et al, Des instantanés capturés de PARP1 à l’état actif révèlent la mécanique de l’allostérie PARP1, Cellule moléculaire (2022). DOI : 10.1016/j.molcel.2022.06.011