L’épissage alternatif est un processus génétique au cours duquel différents segments de gènes sont supprimés et les morceaux restants sont réunis lors de la transcription en ARN messager (ARNm). Ce mécanisme augmente la diversité des protéines qui peuvent être générées à partir des gènes, en assemblant des sections de code génétique en différentes combinaisons. On pense que cela augmente la complexité biologique en permettant aux gènes de produire différentes versions de protéines, ou isoformes de protéines, pour de nombreuses utilisations différentes.
De nouvelles recherches menées par l’Université de Chicago suggèrent que l’épissage alternatif pourrait avoir une influence encore plus grande sur la biologie que la simple création de nouvelles isoformes de protéines. L’étude, publiée cette semaine dans Génétique de la naturemontre que l’impact le plus important de l’épissage alternatif pourrait provenir de son rôle dans la régulation des niveaux d’expression des gènes.
L’équipe de recherche, dirigée par Yang Li, Benjamin Fair et Carlos Buen Abad Najar, a analysé de vastes ensembles de données génomiques, couvrant différentes étapes, depuis la transcription précoce jusqu’à la destruction des transcrits d’ARN par la cellule. Ils ont constaté que les cellules produisaient trois fois plus de transcrits « improductifs » (des molécules d’ARN comportant des erreurs ou des configurations inattendues) que lorsqu’ils analysaient uniquement l’ARN fini à l’état stable.
Les transcriptions improductives sont rapidement détruites par un processus cellulaire appelé dégradation médiée par le non-sens (NMD). L’équipe de Li a calculé qu’en moyenne, environ 15 % des transcriptions initiées sont presque immédiatement dégradées par le NMD ; lorsqu’ils ont examiné les gènes à faible niveau d’expression, ce chiffre est passé à 50 %.
« Nous pensions qu’il s’agissait d’une avancée majeure », a déclaré Li, professeur associé de médecine et de génétique humaine. « Il semble déjà inutile de dégrader 15 % des transcriptions d’ARNm, mais personne n’aurait imaginé que la cellule transcrirait autant et éliminerait immédiatement les erreurs, apparemment sans aucun but. »
Pourquoi la cellule activerait-elle sa machinerie de production génétique pour détruire immédiatement 15 à 50 % de sa production ? Et pourquoi la transcription commettrait-elle autant d’erreurs ?
« Nous pensons que c’est parce que la NMD est très efficace », a déclaré Li. « La cellule peut se permettre de faire des erreurs sans endommager les choses, il n’y a donc pas de pression sélective pour faire moins d’erreurs. »
Mais Li soupçonnait qu’il devait y avoir une raison à un phénomène aussi répandu. Son équipe a mené une étude d’association pangénomique (GWAS) pour comparer les niveaux d’expression génétique entre différentes lignées cellulaires. Ils ont découvert de nombreuses variations à des endroits génétiques qui sont connus pour affecter le niveau d’épissage improductif. Ces loci étaient tout aussi souvent associés à des différences d’expression génétique causées par la NMD qu’à des différences de production de multiples isoformes de protéines.
Selon Li, les cellules sélectionnent parfois délibérément des transcrits voués à la NMD afin de diminuer leur niveau d’expression. Si l’ARN naissant est détruit avant d’être entièrement transcrit, il ne produira jamais de protéines pour exécuter des fonctions biologiques. Cela réduit effectivement les gènes au silence, comme si l’on supprimait un brouillon de courrier électronique avant que son auteur ne puisse appuyer sur « envoyer ».
« Nous avons découvert que les variations génétiques qui augmentent l’épissage improductif diminuent souvent les niveaux d’expression des gènes », a déclaré Li. « Cela montre que ce mécanisme doit avoir un effet sur l’expression, car il est très répandu. »
L’équipe a découvert que de nombreuses variantes liées à des maladies complexes sont également associées à un épissage moins productif et à une expression génétique réduite. Ils pensent donc qu’une meilleure compréhension de son impact pourrait aider à développer de nouveaux traitements qui exploitent le processus d’épissage alternatif-NMD.
Des molécules médicamenteuses pourraient être conçues pour diminuer la quantité d’épissage improductif et ainsi augmenter l’expression des gènes. Un médicament approuvé pour l’amyotrophie spinale adopte déjà cette approche pour restaurer les protéines qui sont bloquées. Une autre approche pourrait consister à augmenter le processus NMD pour diminuer l’expression, par exemple dans les gènes cancéreux rampants.
« Nous pensons pouvoir cibler un grand nombre de gènes, car nous savons désormais à quel point ce processus est complexe », a déclaré Li. « Les gens pensaient autrefois que l’épissage alternatif était principalement un moyen de rendre un organisme plus complexe en générant différentes versions de protéines. Aujourd’hui, nous démontrons que ce n’est peut-être pas sa fonction la plus importante. Il pourrait simplement s’agir de contrôler l’expression des gènes. »
Plus d’informations :
Impact global de l’épissage improductif sur l’expression des gènes humains, Génétique de la nature (2024). DOI : 10.1038/s41588-024-01872-x