Un groupe de maladies rares appelées « ciliopathies » – la polykystose rénale notable parmi elles – provient de défauts dans les cils, les minuscules structures ressemblant à des cheveux à la surface de presque tous les types de cellules. Mais les perturbations spécifiques au niveau moléculaire des cils qui déclenchent ces maladies sont mal comprises.
Dans une nouvelle expérience, les scientifiques ont « assommé » ou supprimé les cils d’une population de cellules souches pluripotentes humaines par ailleurs normales. Par la suite, les tissus humains et les structures de mini-organes (organoïdes) dérivés de ces cellules souches sans cils ont manifesté des symptômes de type ciliopathie.
Le journal Nature Génie biomédical a publié les résultats aujourd’hui.
« Nous essayons de comprendre ce que font les cils, nous les avons donc retirés de ces cellules », a déclaré Benjamin Freedman, dont le laboratoire a dirigé les travaux. « Nous voulions voir si les cellules recréeraient les symptômes de la ciliopathie sans les cils. Effectivement, lorsque nous avons transformé les cellules en tissus et en organoïdes (structures semblables à des tissus), elles ont recréé la polykystose rénale et des problèmes de développement cérébral. . »
Les cellules souches cilia-knock-out « représentent un nouvel outil puissant pour comprendre ce groupe de maladies, qui peuvent être utilisées pour guider le développement d’une thérapie », a déclaré Freedman, professeur agrégé de médecine (néphrologie) à la faculté de médecine de l’Université de Washington.
Il a décrit les cils comme des compartiments cellulaires où des protéines importantes sont réunies, comme lors d’une réunion Zoom, pour prendre des décisions qui guident le développement d’une cellule. Sans la salle de réunion, ces protéines ne peuvent pas se parler et les décisions de développement cellulaire ne sont pas prises.
Il existe au moins 15 ciliopathies, chacune rare en termes de prévalence dans la population et chacune avec sa propre constellation de symptômes qui se chevauchent partiellement. Ciliopathies fréquemment présentes à la naissance ; une exception est la polykystose rénale (PKD), qui touche environ 1 personne sur 500 et provoque des problèmes cliniques surtout plus tard dans la vie.
Parce que les ciliopathies affectent de nombreux organes, les cellules souches pluripotentes, qui peuvent se transformer en n’importe quel tissu de l’organisme, pourraient offrir un « guichet unique » pour étudier ces maladies.
En retirant les cils des cellules souches pluripotentes humaines, Freedman et ses collègues ont cherché à comprendre ce qui se passerait lors de leur transformation ultérieure en tissus et organoïdes. En l’occurrence, les cellules souches sans cils semblaient normales mais étaient incapables de réaliser pleinement de nouvelles formes.
« C’était surprenant pour moi qu’à un certain moment après qu’ils se soient transformés en tissus, ils semblaient se décomposer », a déclaré Freedman. « Ils ont eu du mal à se transformer en quelque chose de sophistiqué. Je pense qu’une leçon à en tirer est que les cils aident les cellules à traverser leur stade final de développement. »
Il a été signalé pour la première fois en 2000 que la PKD pourrait provenir de défauts dans les cils, mais le mécanisme des dommages qui provoque la formation de kystes a échappé aux scientifiques. En créant des cellules souches sans cils qui abritent des maladies, a déclaré Freedman, les chercheurs disposent désormais d’un cadre avec lequel tester et comparer les actions moléculaires dans les cils.
« En comparant des cellules totalement dépourvues de cils à des cellules possédant des cils mais dépourvues de gènes PKD, ainsi qu’à des cellules normales, on dispose de toute la gamme de types cellulaires qui devrait permettre de déduire ce qui se passe entre les molécules impliquées. Nous connaissons depuis des années les gènes impliqués dans la PKD, avant même que nous sachions que les cils étaient impliqués. Espérons que ces types de cellules distincts nous permettront de déterminer quelle perturbation spécifique ces molécules génétiques provoquent pour créer la PKD.
Nelly M. Cruz et al, Modélisation des phénotypes de ciliopathie dans les tissus humains dérivés de cellules souches pluripotentes avec des cils génétiquement ablatés, Nature Génie biomédical (2022). DOI : 10.1038/s41551-022-00880-8