Le corps reconstitue constamment le sang avec de nouveaux globules rouges et blancs grâce à un petit mais important groupe de cellules appelées cellules souches hématopoïétiques (CSH). Maintenant, des chercheurs du Broad Institute of MIT Harvard, du Boston Children’s Hospital et du Dana-Farber Cancer Institute ont découvert que ces cellules sont particulièrement vulnérables à la ferroptose, une sorte de mort cellulaire déclenchée par le fer.
Les scientifiques ont étudié la ferroptose principalement dans les cellules cancéreuses, mais cette étude, publiée récemment dans la revue Cellule, est l’un des premiers à montrer qu’un type cellulaire normal est également sensible à cette forme de mort cellulaire. Les résultats indiquent également les effets secondaires potentiels des médicaments en cours de développement pour stimuler la ferroptose afin de tuer les cellules cancéreuses. Et ils suggèrent de nouvelles stratégies pour traiter les troubles sanguins causés par de faibles niveaux de CSH.
L’équipe de recherche a d’abord découvert cette vulnérabilité à la ferroptose dans un trouble rare de la moelle osseuse, mais a été surprise de trouver également cette caractéristique dans les CSH sains. Ils ont également découvert que cette susceptibilité découle de la diminution du taux de production de protéines des cellules.
« C’est un bon exemple où une maladie rare peut nous en apprendre beaucoup plus sur les processus biologiques fondamentaux que nous n’aurions pas découverts autrement », a déclaré Vijay Sankaran, auteur principal de l’étude et membre associé du Broad Institute. « Cela renforce vraiment la raison pour laquelle l’étude des maladies rares peut nous apprendre des choses qui ont une grande valeur. »
Sankaran est également titulaire de la chaire de la famille Lodish dans la division d’hématologie/oncologie du Boston Children’s, Jan Ellen Paradise, MD, professeur associé de pédiatrie à la Harvard Medical School, et médecin traitant au Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center. . Un boursier postdoctoral du laboratoire de Sankaran, Jiawei Zhao, était le premier auteur de l’étude.
Caractéristiques de la ferroptose
Le laboratoire de Sankaran se consacre à comprendre comment la génétique affecte la production de sang, une grande partie de ce travail étant axée sur le fonctionnement des CSH et leur décomposition en cas de maladie. Les chercheurs se sont d’abord concentrés sur un trouble de la moelle osseuse dans lequel les patients manquent d’une enzyme appelée MYSM1, qui modifie les histones ou les protéines structurelles qui aident à enrouler le long brin d’ADN dans la cellule. Les patients avec deux copies brisées du gène MYSM1 perdent toutes leurs cellules souches hématopoïétiques au fil du temps, mais les scientifiques ne savaient pas pourquoi.
En utilisant l’édition du génome, les chercheurs ont généré des CSH humaines avec des copies brisées du gène MYSM1. Les cellules montraient des signes de stress et produisaient moins d’hème, un composé clé contenant du fer. Ils ont également été plus lents à produire des protéines qui pourraient se protéger contre la ferroptose et ont montré des signes communs de ferroptose, tels que des mitochondries rétrécies et certaines signatures lipidiques, qui ont été profilées par Clary Clish et d’autres dans la plate-forme métabolomique de Broad. De plus, les scientifiques ont découvert que l’arrêt de la ferroptose dans les cellules empêchait leur mort, ce qui suggère que la ferroptose pourrait sous-tendre la perte de CSH dans cette maladie.
Stratégies cliniques
À leur grande surprise, l’équipe a découvert que parmi toutes les cellules souches et précurseurs hématopoïétiques, même les CSH en bonne santé étaient particulièrement vulnérables à la ferroptose, suggérant un éventail de stratégies thérapeutiques potentielles pour les maladies qui affectent les CSH.
Les chercheurs pourraient potentiellement utiliser des médicaments qui bloquent la ferroptose pour aider les CSH à proliférer et à traiter d’autres maladies de la moelle osseuse plus courantes telles que l’anémie aplasique et l’anémie de Fanconi. Une stratégie similaire pourrait aider à maintenir le fonctionnement des HSC en laboratoire. Certaines thérapies géniques consistent à retirer ces cellules du corps, à les concevoir en laboratoire, puis à les remettre dans le corps pour traiter certaines maladies. Actuellement, les scientifiques ne peuvent maintenir les cellules souches à l’extérieur du corps que pendant quelques jours ; si le blocage de la ferroptose maintenait les cellules en vie plus longtemps, les scientifiques auraient peut-être plus de temps pour les concevoir en laboratoire.
À l’inverse, l’étude suggère également que les chercheurs développant des thérapies anticancéreuses qui visent à tuer les cellules cancéreuses en induisant une ferroptose devraient surveiller attentivement leurs traitements pour éviter la perte de CSH et la production altérée de nouvelles cellules sanguines.
Ensuite, Sankaran prévoit d’explorer comment les CSH sont sensibles à la ferroptose dans d’autres maladies, et les liens entre la production de protéines et la ferroptose dans d’autres cellules.
« Je pense que ces découvertes rassembleront une variété de différents groupes de personnes », a déclaré Sankaran. « C’est l’un des premiers exemples où nous avons vraiment vu la ferroptose jouer un rôle, non seulement dans les cellules cancéreuses où elle a été largement caractérisée, mais aussi dans un type de cellule normal de notre corps. »
Plus d’information:
Jiawei Zhao et al, Vulnérabilité des cellules souches hématopoïétiques humaines à la ferroptose, Cellule (2023). DOI : 10.1016/j.cell.2023.01.020