Selon une nouvelle étude d’Eugenia Piddini de l’Université de Bristol, Royaume-Uni, et ses collègues, publiée le 21 juillet dans PLOS Biologie. La découverte élargit la compréhension d’un processus clé dans le développement réussi et suggère un lien entre les gènes liés au goût et les troubles de l’agrégation des protéines.
L’homéostasie des protéines, ou protéostase, est l’ensemble des processus qui maintiennent les protéines cellulaires dans un état fonctionnel et éliminent les protéines endommagées qui ne peuvent pas être réparées. Les ribosomes sont des machines moléculaires multiprotéiques qui synthétisent des protéines et des mutations dans les gènes qui codent pour les protéines ribosomiques non seulement altèrent la synthèse des protéines, mais perturbent également la protéostase, entraînant un stress protéotoxique chronique. Ce stress, à son tour, a une foule de conséquences cellulaires et entraîne un retard de développement et d’autres irrégularités.
Pour mieux comprendre les troubles causés par une telle perturbation de la protéostase, les auteurs ont comparé l’expression des gènes chez les mouches mutantes de protéines ribosomiques normales et ribosomiques au cours du stade de développement de la pupe. De manière inattendue, ils ont découvert qu’un groupe de gènes codant pour six récepteurs gustatifs (goût), appelés gènes Gr64, étaient régulés à la hausse dans les cellules mutantes.
Cette découverte était inattendue car les récepteurs Gr64 étaient auparavant connus pour être présents dans les neurones des mouches adultes, où ils aident l’animal à goûter les sucres, les acides gras et le glycérol. Chez les mouches mutantes de la protéine ribosomique avec une seule (au lieu de deux) copies de travail des gènes Gr64, il y a eu une augmentation de la mort cellulaire via un processus appelé apoptose. L’élimination complète des gènes Gr64 a induit de multiples défauts morphologiques chez les mutants ribosomiques, mais a eu peu ou pas d’effet dans les cellules avec des protéines ribosomiques normales.
Les cellules portant des mutants de protéines ribosomales sont désavantagées par rapport aux cellules normales et sont souvent éliminées dans les tissus en développement où les deux se produisent. Les mutants ne portant qu’un seul ensemble de gènes Gr64 étaient encore plus mal lotis, ont découvert les auteurs, perdant au profit des cellules normales à un rythme encore plus élevé. Lorsque le niveau de protéines Gr64 était réduit de manière variable et quantitative, l’équipe a montré que l’effet le plus direct de la réduction était sur la fonction du protéasome et de l’autophagosome, deux voies différentes par lesquelles les protéines endommagées sont éliminées et recyclées.
Le lien entre la promotion de la protéostase et le sens du goût passe probablement par le mécanisme moléculaire des protéines Gr64, qui régulent le flux de calcium ; les changements dans les niveaux de calcium sont utilisés comme transducteur de signal dans les cellules sensorielles et régulent également plusieurs processus protéostatiques, y compris à la fois la fonction du protéosome et l’autophagie. Curieusement, des récepteurs gustatifs et olfactifs dérégulés et déplacés ont été détectés dans le tissu cérébral affecté dans plusieurs maladies humaines caractérisées par une perte d’homéostasie des protéines, notamment la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.
« Notre travail suggère que les récepteurs gustatifs jouent un rôle auparavant non reconnu dans le maintien de l’homéostasie des protéines pendant le développement de la mouche », a déclaré Piddini, « et indique plus généralement le lien entre les protéines modulatrices du calcium et les troubles de l’agrégation des protéines et le stress protéotoxique ».
Piddini ajoute : « Ce que je trouve vraiment fascinant dans nos découvertes, c’est qu’elles soulignent le peu que nous comprenons sur la façon dont les cellules s’adaptent pour faire face au stress protéotoxique. Notre stratégie expérimentale pourrait être utilisée davantage comme moyen de rechercher et de découvrir de nouveaux gènes de protéostase supplémentaires.
Le co-auteur Michael Baumgartner conclut : « Ces découvertes mettent l’accent sur un thème important de la biologie cellulaire : le contexte est primordial. Il est facile de voir le nom de « récepteur gustatif » et de penser que c’est la fin de l’histoire, mais l’évolution peut et réutilisera presque tout si elle se termine. Cela met en évidence la possibilité que les récepteurs gustatifs apparemment hyper-spécialisés soient plus flexibles qu’on ne le pensait auparavant.
PLoS Biologie (2022). DOI : 10.1371/journal.pbio.3001710