Les attaches rassemblent des gènes distants pour coordonner le développement de l’embryon

Les organismes tels que les plantes, les mammifères et les insectes subissent un programme de développement soigneusement orchestré lors de leur transition d’embryons unicellulaires à leurs formes adultes multicellulaires. Dans un article paru le 4 mai 2022 dans la revue Naturedes chercheurs de l’Université de Princeton démontrent comment des séquences génétiques spécialisées coordonnent la chorégraphie exquise de l’expression génique nécessaire au développement normal de l’embryon précoce de la mouche.

Au cours du développement embryonnaire, des ensembles spécifiques de gènes doivent être exprimés pendant des fenêtres de temps étroites afin de soutenir la croissance des différents tissus embryonnaires. Souvent, ces gènes sont constitués de paires ou de copies multiples de gènes très similaires qui sont spécialisés pour des rôles uniques mais interconnectés dans le développement embryonnaire. Ces gènes se trouvent généralement sur la même région d’un chromosome, mais les distances linéaires entre eux peuvent être assez grandes.

Pour imaginer cette situation, imaginez un chromosome comme un bracelet non fermé et les gènes comme ses perles de pierres précieuses décoratives. Le bracelet peut être peu décoré de sorte que les perles soient éloignées sur la longueur du bracelet. De plus, les billes peuvent être situées de telle sorte que deux gènes similaires – des gènes aux fonctions apparentées – soient séparés par une bille d’un type différent qui est utilisé dans un processus de développement différent.

« Les gènes sont historiquement considérés comme des agents indépendants dans le contrôle des activités cellulaires, des phénotypes d’organismes et des traits héréditaires », a déclaré Michael Levine, professeur de génomique Anthony B. Evnin ’62 à Princeton, professeur au Département de biologie moléculaire et directeur du Lewis -Institut Sigler pour la génomique intégrative. « Notre étude fournit la première preuve convaincante que la proximité tridimensionnelle coordonne les activités de gènes éloignés les uns des autres sur la longueur du chromosome. »

Les chercheurs pensent que l’expression des gènes est contrôlée par des séquences régulatrices constituées de courts tronçons d’ADN, appelés activateurs, qui servent de sites de fixation pour les enzymes qui favorisent l’expression des gènes. Dans l’analogie du bracelet, la perle de chaque gène serait accompagnée d’une perle plus petite, souvent immédiatement adjacente, qui fonctionne comme un activateur.

« On pense généralement que dans les génomes d’organismes complexes, chaque gène possède ses propres séquences régulatrices dédiées qui pilotent son activation précise au bon moment et dans la bonne cellule », a déclaré Michal Levo, co-premier auteur de l’étude et chercheur associé. chercheur travaillant avec Levine et Gregor. « Cependant, les processus cellulaires impliquent souvent plusieurs gènes avec des activités qui se chevauchent, donc la question est, comment une telle coordination est-elle obtenue ? » dit Levo.

Levo, en collaboration avec son collègue chercheur associé et co-premier auteur João Raimundo, a abordé cette question en étudiant le développement embryonnaire chez la mouche des fruits Drosophile melanogaster. Des travaux antérieurs de chercheurs travaillant avec Levine avaient montré que les gènes et les amplificateurs trouvés à des emplacements linéaires éloignés le long d’un chromosome sont rapprochés physiquement les uns des autres via des interactions entre de courtes étendues d’ADN situées à proximité. Ces tronçons d’ADN constituent un nouveau type d’éléments régulateurs, appelés éléments de fixation. Ils aident les gènes qui sont autrement situés sur de longues distances génomiques sur le même chromosome à se rassembler dans un espace tridimensionnel. Travaillant par paires, les éléments d’attache peuvent accrocher ensemble différentes parties du bracelet chromosomique.

« En utilisant des tests de capture de conformation chromosomique à haute résolution sur tout le génome, nous avons identifié 56 cas de couplage de gènes à longue portée au cours d’une période d’une heure de développement de la drosophile », a déclaré Thomas Gregor, professeur au Département de physique et au Lewis- Sigler Institute for Integrative Genomics, qui a collaboré avec l’équipe de Levine sur leur travail.

« Nous montrons qu’à travers le génome, plusieurs gènes peuvent entrer en contact les uns avec les autres et coordonner leur activité en partageant le même activateur », a déclaré Raimundo.

C’est-à-dire que les éléments de liaison dispensent de l’exigence pour chaque gène d’avoir son propre activateur régulé indépendamment en rassemblant physiquement des gènes apparentés mais situés à distance pendant le développement. Cette stratégie permet à plusieurs gènes d’être sous l’influence du même activateur, facilitant leur co-expression.

« Remarquablement, les mutations dans les éléments d’attache à proximité d’un gène provoquent des altérations dramatiques de la dynamique de l’autre gène sur de grandes distances linéaires, une observation sans précédent », a déclaré Gregor.

« Dans cette étude, les auteurs fournissent des preuves que la co-régulation des gènes par des éléments partagés peut être une caractéristique générale des génomes animaux », a déclaré Justin Crocker, chef de groupe à l’EMBL Heidelberg. Le Dr Crocker n’a pas participé aux travaux.

« Cela pourrait représenter une stratégie générale pour intégrer et coordonner les activités de gènes régulateurs distants, ce qui pourrait avoir des conséquences considérables sur le développement et la maladie des animaux », a déclaré Crocker.

Les informations fournies par ces travaux aident à expliquer comment la danse complexe de l’expression des gènes au cours du développement embryonnaire est chorégraphiée, mais les chercheurs de Princeton souhaitent approfondir encore leurs études. Bien qu’ils n’aient jusqu’à présent étudié les éléments d’attache que chez la mouche, Levo, Raimundo et leurs collègues prévoient que des mécanismes similaires sont à l’œuvre dans d’autres organismes, y compris les humains, ils aimeraient donc étendre leurs recherches aux embryons de mammifères. Ils souhaitent également déterminer si les éléments de liaison sont impliqués dans la formation de connexions encore inconnues et inattendues dans le génome qui pourraient conduire à de nouvelles découvertes sur l’origine et la fonction de tissus complexes.

L’étude, « Couplage transcriptionnel de gènes régulateurs distants dans des embryons vivants », par Michal Levo, João Raimundo, Xin Yang Bing, Zachary Sisco, Philippe J. Batut, Sergey Ryabichko, Thomas Gregor et Michael S. Levine, a été publiée dans la revue Nature.