Les scientifiques ont identifié un nouveau rôle pour un complexe protéique au centre d’une maladie génétique humaine appelée syndrome de Bardet-Biedl, ou BBS, pour laquelle il n’existe actuellement aucun remède.
Le syndrome de Bardet-Biedl survient lorsque le complexe protéique BBSome fonctionne mal. Parce que le BBSome régule la forme et la fonction des cils, les structures ressemblant à des cheveux à la surface des cellules, le BBS a été classé comme une maladie des cils.
Mais le large éventail de symptômes associés au BBS – dont les plus courants sont la perte de vision, ainsi que l’obésité, des doigts ou des orteils supplémentaires et un dysfonctionnement rénal – a conduit à l’hypothèse que la cause du syndrome ne réside pas uniquement dans les cils.
Dans une nouvelle étude publiée dans Cellule de développement, une équipe de l’Institut des sciences de la vie de l’Université du Michigan propose désormais la première preuve directe connue de ces hypothèses. Leurs découvertes démontrent que le BBsome fonctionne en dehors des cils pour soutenir la vue, au moins chez une espèce modèle commune.
La découverte a commencé lorsque les scientifiques du laboratoire de Shawn Xu, membre du corps professoral du LSI, étudiaient comment de minuscules vers ronds appelés Caenorhabditis elegans peuvent détecter la lumière malgré l’absence d’organes ressemblant à des yeux. Parce que C. elegans a un système nerveux simple et bien cartographié, le laboratoire Xu les utilise comme modèle pour comprendre la biologie fondamentale derrière diverses formes de sensation.
L’équipe a effectué un dépistage génétique, un processus d’introduction de mutations aléatoires pour identifier les gènes nécessaires à un processus biologique donné, afin de trouver les gènes impliqués dans la capacité des vers à répondre à la lumière. La plupart des mutations qui ont empêché les vers de détecter la lumière se sont avérées être dans le BBSome. Et, comme la perte de vision progressive que subissent les patients BBS, les vers porteurs de mutations BBSome ont progressivement perdu la capacité de détecter la lumière en vieillissant.
Grâce à une série de plusieurs autres expériences, l’équipe a découvert que le BBSome joue un rôle dans la sensation lumineuse indépendamment de son rôle dans les cils. Dans un scénario, ils ont muté C. elegans pour supprimer tous les cils ; dans une deuxième expérience, ils ont laissé les cils sur les vers mais ont empêché le BBSome d’atteindre les cils. Dans les deux cas, les vers étaient encore capables de détecter la lumière, tant que le BBSome fonctionnait dans le reste de la cellule.
« C’est une excellente démonstration de la puissance des organismes modèles », a déclaré Xinxing Zhang, chercheur postdoctoral au laboratoire Xu et auteur principal de l’étude. « Les cils sont essentiels pour la plupart des organismes. Mais nous pouvons retirer les cils du C. elegans et ils survivent encore, ce qui nous permet de découvrir ce rôle inattendu pour le BBSome complètement indépendant des cils. »
Le laboratoire de Xu a précédemment découvert que C. elegans détecte la lumière à travers une protéine réceptrice appelée LITE-1 qui se trouve à la surface des neurones et envoie des signaux au système nerveux central pour répondre à la lumière (dans le cas des vers, en s’en éloignant ).
Dans cette dernière étude, l’équipe a découvert que lorsque BBSome fonctionne mal dans la cellule, les récepteurs LITE-1 sont ramenés dans la cellule depuis la surface, puis décomposés, empêchant les vers de détecter la lumière.
Dans un deuxième crible génétique, les scientifiques ont découvert que le processus de dégradation de LITE-1 est contrôlé par une autre protéine appelée DLK. Le BBsome empêche DLK de déclencher une réaction en chaîne qui décompose de manière inappropriée LITE-1.
BBSome et DLK sont tous deux conservés chez l’homme, et les chercheurs ont pu montrer que BBSome bloque de la même manière l’expression de DLK dans les cellules humaines. Ils pensent que cette voie BBSome-DLK-photocapteur pourrait être impliquée dans la perte de vision si importante chez les patients atteints du syndrome de Bardet-Biedl.
« Parce que le BBS est connu pour être causé par des défauts dans le BBSome, il existe une hypothèse de longue date selon laquelle le trouble doit être lié aux cils », a déclaré Xu, qui est également professeur de physiologie moléculaire et intégrative à l’UM Medical School. « Nous ne contestons pas que le BBS est lié à des défauts dans les cils. Nous offrons simplement des preuves directes que le BBSome peut également fonctionner en dehors des cils, et qu’il y joue un rôle lié à la sensation de lumière. Peut-être que cela peut élargir la vision de la façon dont pour développer des traitements pour le BBS. »
Une fonction indépendante des cils de BBSome médiée par la signalisation DLK-MAPK dans la photosensation de C. elegans , Cellule de développement (2022). DOI : 10.1016/j.devcel.2022.05.005. www.cell.com/developmental-cel … 1534-5807(22)00333-1