De nombreuses voies de découverte de médicaments et d’anticorps se concentrent sur des protéines membranaires cellulaires complexes : lorsque les molécules d’un candidat médicament se lient à ces protéines, comme une clé entrant dans une serrure, elles déclenchent des cascades chimiques qui modifient le comportement cellulaire. Mais comme ces protéines sont intégrées dans la couche externe des cellules contenant des lipides, elles sont difficiles d’accès et insolubles dans les solutions à base d’eau (hydrophobes), ce qui les rend difficiles à étudier.
« Nous voulions extraire ces protéines de la membrane cellulaire, nous les avons donc repensées en analogues hyperstables et solubles, qui ressemblent à des protéines membranaires mais avec lesquelles il est beaucoup plus facile de travailler », explique Casper Goverde, titulaire d’un doctorat. étudiant au Laboratoire de Conception de Protéines et d’Immuno-ingénierie (LPDI) de l’École d’Ingénieur.
En un mot, Goverde et une équipe de recherche du LPDI, dirigée par Bruno Correia, ont utilisé l’apprentissage profond pour concevoir des versions synthétiques solubles de protéines membranaires cellulaires couramment utilisées dans la recherche pharmaceutique. Alors que les méthodes de criblage traditionnelles reposent sur l’observation indirecte des réactions cellulaires aux médicaments et anticorps candidats, ou sur l’extraction minutieuse de petites quantités de protéines membranaires des cellules de mammifères, l’approche informatique des chercheurs leur permet de retirer les cellules de l’équation.
Après avoir conçu un analogue de protéine soluble à l’aide de leur pipeline d’apprentissage en profondeur, ils peuvent utiliser des bactéries pour produire la protéine modifiée en masse. Ces protéines peuvent alors se lier directement en solution aux molécules candidates d’intérêt.
« Nous estimons que la production d’un lot d’analogues de protéines solubles à l’aide d’E. coli coûte environ 10 fois moins cher que l’utilisation de cellules de mammifères », ajoute le docteur. Étudiant Nicolas Goldbach.
Les recherches de l’équipe ont récemment été publié dans la revue Nature.
Inverser le scénario de la conception des protéines
Ces dernières années, les scientifiques ont réussi à exploiter les réseaux d’intelligence artificielle qui utilisent l’apprentissage profond pour concevoir de nouvelles structures protéiques, par exemple en les prédisant sur la base d’une séquence d’entrée d’éléments constitutifs d’acides aminés. Mais pour cette étude, les chercheurs se sont intéressés aux replis protéiques déjà existants dans la nature ; ce dont ils avaient besoin, c’était d’une version plus accessible et soluble de ces protéines.
« Nous avons eu l’idée d’inverser ce pipeline d’apprentissage profond qui prédit la structure des protéines : si nous saisissons une structure, peut-elle nous indiquer la séquence d’acides aminés correspondante ? » explique Goverde.
Pour y parvenir, l’équipe a utilisé la plateforme de prédiction de structure AlphaFold2 de Google DeepMind pour produire des séquences d’acides aminés pour les versions solubles de plusieurs protéines clés de la membrane cellulaire, en fonction de leur structure 3D. Ensuite, ils ont utilisé un deuxième réseau d’apprentissage profond, ProteinMPNN, pour optimiser ces séquences pour les protéines fonctionnelles et solubles.
Les chercheurs ont été heureux de découvrir que leur approche a montré un succès et une précision remarquables dans la production de protéines solubles conservant une partie de leur fonctionnalité native, même lorsqu’elles sont appliquées à des replis très complexes qui ont jusqu’à présent échappé à d’autres méthodes de conception.
« Le Saint Graal de la biochimie »
Un triomphe particulier de l’étude a été le succès du pipeline dans la conception d’un analogue soluble d’une forme de protéine connue sous le nom de récepteur couplé aux protéines G (GPCR), qui représente environ 40 % des protéines membranaires des cellules humaines et constitue une cible pharmaceutique majeure.
« Nous avons montré pour la première fois que nous pouvons repenser la forme du GPCR pour en faire un analogue stable et soluble. Il s’agit d’un problème de longue date en biochimie, car si vous parvenez à le rendre soluble, vous pourrez rechercher de nouveaux médicaments beaucoup plus rapidement et plus facilement. » « , déclare Martin Pacesa, scientifique du LPDI.
Les chercheurs voient également ces résultats comme une preuve de concept pour l’application de leur pipeline à la recherche sur les vaccins, et même aux thérapies contre le cancer. Par exemple, ils ont conçu un analogue soluble d’un type de protéine appelé claudine, qui joue un rôle dans la fabrication des tumeurs résistantes au système immunitaire et à la chimiothérapie.
Dans leurs expériences, l’analogue soluble de la claudine de l’équipe a conservé ses propriétés biologiques, renforçant ainsi la promesse du pipeline de générer des cibles intéressantes pour le développement pharmaceutique.
Plus d’information:
Casper A. Goverde et al, Conception informatique d’analogues de protéines membranaires solubles et fonctionnelles, Nature (2024). DOI : 10.1038/s41586-024-07601-y