L’arginine est un acide aminé naturellement produit par notre corps et abondant dans le poisson, la viande et les noix que nous mangeons. Mais comme des recherches récentes en Avancées scientifiques révèle que l’arginine est également un nutriment essentiel pour les cellules cancéreuses. Et les affamer pourrait potentiellement rendre les tumeurs plus vulnérables à la réponse immunitaire naturelle du corps.
Des chercheurs du Laboratoire de biologie systémique du cancer de Sohail Tavazoie à l’Université Rockefeller ont découvert que dans une variété de cancers humains, cet acide aminé devient limité, incitant ces cellules à rechercher une solution de contournement génétique intelligente : lorsque les niveaux d’arginine chutent, elles manipulent les protéines à leur disposition pour absorbent plus efficacement l’arginine et d’autres acides aminés. Et remarquablement, dans le but de continuer à croître, ils induisent des mutations qui réduisent leur dépendance à son égard.
« C’est comme si vous aviez un ensemble Lego, et que vous essayiez de construire un modèle réduit d’avion, et que vous manquiez des bonnes briques », explique le premier auteur Dennis Hsu, ancien membre du laboratoire de Tavazoie et maintenant médecin-chercheur. au UPMC Hillman Cancer Center à Pittsburgh. « La seule façon de continuer à construire l’avion serait si vous aviez des plans modifiés qui ne nécessitent pas les briques manquantes. »
La connexion arginine-cancer
Au niveau cellulaire, l’arginine joue un rôle dans une variété de processus, de l’élimination des déchets azotés à la synthèse des protéines. C’est également l’un des rares acides aminés dont il a été démontré qu’il régule la façon dont les cellules immunitaires réagissent au cancer et à d’autres types de déclencheurs immunologiques, dit Hsu.
Son déficit, par exemple, est lié aux tissus enflammés des personnes atteintes de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, de la maladie intestinale inflammatoire ou d’une infection à H. pylori, dont les tissus peuvent avoir de faibles niveaux d’arginine. Si les personnes atteintes de ces maladies ne sont pas traitées, elles courent un risque plus élevé de développer un cancer de l’estomac ou du côlon.
Les chercheurs ont découvert la connexion arginine-cancer dans le cadre d’une étude plus vaste sur les codons, des triplets de bases d’ADN qui contiennent chacun la recette pour produire un seul acide aminé. En parcourant l’Atlas du génome du cancer, Hsu a documenté des milliers de cas de mutations de codons, mais un seul s’est démarqué parmi tous les cancers : les codons d’arginine, qui ont été perdus pendant les mutations bien plus qu’ils n’auraient dû l’être. Les cancers de l’estomac et colorectaux présentaient les carences les plus dramatiques.
« C’était une découverte très surprenante à laquelle nous ne nous attendions pas », déclare Tavazoie.
Les chercheurs ne savent pas comment les premières gouttes d’arginine sont apparues. « Nous pensons que certains cancers se développent dans des conditions à faible teneur en arginine et portent cette histoire dans leur ADN », explique Hsu.
Malnutrition cellulaire
Hsu et ses co-auteurs ont passé des mois dans le laboratoire à cultiver des cellules cancéreuses, puis à les priver d’arginine. Au fur et à mesure qu’elles soumettaient les cellules à de multiples cycles de malnutrition cellulaire, les cellules cancéreuses ont commencé à muter alors qu’elles essayaient différentes manières de garantir l’accès à un approvisionnement renouvelé en nutriments essentiels. Toutes ces stratégies n’ont pas fonctionné.
Une méthode efficace consistait à augmenter la quantité de protéines de transport d’acides aminés afin que les cellules puissent absorber plus efficacement l’arginine et d’autres acides aminés. Mais même ces contrefaçons fonctionnelles avaient tendance à être de maigres sources. Pendant ce temps, les erreurs se sont aggravées au fur et à mesure que les cellules se sont répliquées, entraînant des modifications du génome telles que des gènes mutés et des protéines déformées.
Dans une autre expérience, Hsu a constaté une augmentation du nombre de mutations vers des codons produisant des acides aminés plus abondants dans l’environnement des cellules cancéreuses. Celles-ci sont soudainement devenues plus appétissantes pour les cellules cancéreuses, qui semblaient essayer de se débrouiller avec ce qu’elles avaient, ce qui ressemblait à bricoler un repas à partir de quelques articles aléatoires qui se trouvent dans votre réfrigérateur.
Lier un nutriment spécifique à un changement d’ADN spécifique par ce type d’évolution dite dirigée « n’avait pas été rapporté auparavant, à notre connaissance », dit Tavazoie.
Du drapeau rouge à la cible
Fait intéressant, cette capacité à persuader les codons de faire ce qu’ils veulent pourrait potentiellement conduire à la destruction des cellules cancéreuses. C’est parce qu’en essayant de se maintenir en vie pendant la malnutrition, les cellules accumulent tellement de mutations qu’elles peuvent commencer à sembler très étranges pour le système immunitaire.
« Vous avez un tas de protéines aléatoires d’apparence anormale à cause de toutes les mutations, et celles-ci sont plus susceptibles d’être reconnues par le système immunitaire comme quelque chose qui ne devrait pas y appartenir », déclare Hsu. Autrefois profondément mutées, les cellules cancéreuses affamées d’arginine qui auraient pu voler sous le radar du système immunitaire pourraient maintenant lui agiter un drapeau rouge en lambeaux.
Les résultats ont des implications potentielles pour l’immunothérapie. « En affamant une cellule cancéreuse, vous pouvez peut-être favoriser le gain de nouvelles mutations qui peuvent ensuite être reconnues par le système immunitaire », déclare Hsu. « Nous n’avons pas testé cela, mais ce serait une chose vraiment cool à essayer. »
Plus d’information:
Dennis J. Hsu et al, la limitation de l’arginine entraîne une réponse d’évolution de la séquence d’ADN dépendante des codons dans les cellules cancéreuses colorectales, Avancées scientifiques (2023). DOI : 10.1126/sciadv.ade9120