L’une des phrases les plus célèbres du Canadien William Osler, considéré par beaucoup comme le père de la médecine moderne, est la suivante : « Le jeune médecin commence avec 20 médicaments pour une maladie, le vieux docteur finit avec un pour 20 maladies« . Ce médicament pourrait bien être le vaccin contre la tuberculose, comme viennent de le démontrer des scientifiques espagnols de l’Université de Saragosse en traitant des souris atteintes de tumeurs pulmonaires.
Le travail, publié dans Nature Communicationsanalyse comment l’administration intraveineuse du bacille Calmette-Guérin, connu sous le nom de BCG, réduit la croissance des tumeurs du poumon (métastases primaires et mélanomes) et augmente la survie des souris de 26 à 38 jours.
De plus, s’il est administré avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires – le grand progrès contre le cancer de la dernière décennie, où ils ont atteint des survies inimaginables jusqu’à peu de temps auparavant – renforce leur effet même chez les souris ayant montré une résistance au traitement. Le tout, d’ailleurs, sans déclencher les niveaux de réponse immunitaire, une des craintes des chercheurs.
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Le vaccin BCG est le vaccin le plus ancien encore utilisé aujourd’hui dans le monde. Basé sur une version atténuée de la bactérie responsable de la tuberculose, il a été testé pour la première fois sur des humains en 1921.
« Ce qu’ils ont constaté, c’est une diminution de la mortalité en général, et pas seulement de la mortalité due à la tuberculose », explique-t-il. Carlos Martindirecteur du groupe de génétique mycobactérienne de l’université de Saragosse et l’un des auteurs de l’étude.
« Si auparavant c’était 20 %, un chiffre étonnamment élevé, chez les personnes vaccinées, il est passé à 1,9 %. » Depuis, elle s’est répandue dans le monde entier. De nos jours, il est courant dans les pays à faible taux de développement, où il est appliqué aux nouveau-nés.
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Dix ans seulement s’étaient écoulés depuis l’apparition du vaccin lorsqu’un biologiste, Raymond Pearl, observait lors d’autopsies que les poumons présentant des lésions tuberculeuses présentaient moins de tumeurs.
La recherche sur ces propriétés a abouti à l’approbation du BCG comme traitement de première intention contre le cancer non invasif de la vessie, le plus courant, il y a trente ans. Le bacille est introduit dans la vessie par l’urètre à l’aide d’un cathéter et est efficace chez 50 à 60 % des patients.
« La plupart des groupes de recherche se concentrent sur la recherche de marqueurs permettant de prédire l’efficacité du BCG dans le cancer de la vessie », explique-t-il. Nacho Aguilochercheur à l’Université de Saragosse et auteur principal de l’étude.
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« Nous nous sommes demandé ce qui se passerait si, au lieu de l’introduire localement, nous le faisions par voie intraveineuse. Induirions-nous une réponse immunitaire efficace contre d’autres types de tumeurs ? »
Pour Aguiló, qui fait partie de l’équipe de Carlos Martín qui étudie les mycobactéries (comme le bacille de la tuberculose), il était clair par où enquêter en premier. Non seulement le cancer du poumon est la principale cause de décès par tumeur dans le monde, mais La plupart des autres cancers métastasent au poumon.mais grâce à leurs études sur la tuberculose, ils disposaient de modèles de souris sur lesquels ils pouvaient tester.
Après perfusion intraveineuse, les bactéries atténuées ont colonisé plusieurs organes comme le pancréas ou le foie mais pas le cœur ou le cerveau. De plus, il a activé une forte réponse immunitaire dans les poumons. « La génération de tumeurs a été considérablement retardée, la survie a été considérablement prolongée et nous avons corrélé tout cela avec l’activation du système immunitaire. »
Booster l’immunothérapie
Le BCG stimule la réponse médiée par deux types de lymphocytes, le tueur naturel (NK) et le T CD8+ cytotoxique. « Il a été largement démontré chez les animaux et les humains qu’une réponse cytotoxique élevée est un bon facteur pronostique du cancer », explique Aguiló.
En fait, les tumeurs, pour se développer, doivent inhiber la réponse immunitaire de l’organisme. Les immunothérapies actuelles sont basées sur cette inhibition, mais même si elles bloquent cette inhibition (d’où le nom d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires), le BCG active le système immunitaire.
La combinaison avec les immunothérapies dans cette expérience a donc été si puissante, même dans les tumeurs dites « froides », celles qui résistent à l’action des inhibiteurs de points de contrôle.
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La principale crainte liée à l’utilisation du BCG par voie intraveineuse est qu’il déclenche une réponse immunitaire excessive et peut même provoquer une septicémie (un état d’infection généralisée dans l’organisme qui comporte un risque élevé de décès).
Des études antérieures chez le singe ont déjà confirmé que le bacille était bien toléré et ne provoquait aucune frayeur. L’équipe d’Aguiló a également confirmé son innocuité chez la souris. « Toutes les valeurs de tolérance étaient très satisfaisantes », commente-t-il.
L’Université de Saragosse est tester le BCG dans d’autres tumeurs telles que le pancréas. Ils ne sont pas les seuls à étudier ses applications : l’intérêt pour ce vaccin centenaire s’est renouvelé ces dernières années, lorsqu’il a été possible d’expliquer le fondement de ses « effets non spécifiques », comme le dit Carlos Martín, leader de le groupe Génétique, les appelle des Mycobactéries.
Immunité non spécifique
« Un changement épigénomique se produit chez les enfants vaccinés », décrit-il, « les cytokines (protéines qui régulent le fonctionnement du système immunitaire) sont stimulées et préviennent la mortalité due à de multiples infections, comme le pneumocoque ».
En fait, ces effets quasi miraculeux contre les infections multiples ne sont pas propres au BCG. Le vaccin ROR et les versions atténuées de salmonelle et de listeria sont également à l’étude.
Ces effets ont également été décrits dans MTBVAC, le vaccin contre la tuberculose que Martín et son équipe développent à l’Université de Saragosse et qui cherche à aller là où le BCG ne va pas : lutter contre les formes respiratoires de tuberculose, qui sont celles qui suivent la mort de maladie partout dans le monde.
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« C’est ce qu’on appelle un entraînement d’immunité non spécifique, contre tous les micro-organismes, même s’il fonctionne mieux contre les bactéries que contre les virus », explique-t-il. « Imaginez que vous vacciniez un bébé qui sort du canal génital et qui n’a vu aucun agent pathogène avec un demi-million de bactéries atténuées pour que le système immunitaire réagisse en masse. C’est comme une tape sur les fesses pour le faire respirer : le vaccin serait un stimulus immunologique ».
Après cette preuve de concept chez la souris, il ne devrait pas être difficile de traduire l’expérience chez l’homme. La version du BCG utilisée par Aguiló ne diffère pas des présentations commerciales actuelles. Le problème est qu’il existe un laboratoire pharmaceutique qui veut miser sur un produit sans brevet pour réaliser un développement clinique.
« Cela pourrait empêcher un éventuel investissement pour le développer », dit-il. « Le fait qu’il s’agisse d’un produit universel est une bonne chose car il est disponible, mais le côté négatif est que l’investissement privé n’est pas incité par un nouveau produit innovant. »
Cependant, les données de leurs travaux « sont disponibles pour la communauté scientifique mondiale afin qu’elle puisse les tester indépendamment de nous. Toute équipe médicale disposée à faire un effort de développement pourrait le faire ».
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