Il reste encore beaucoup à découvrir sur la manière dont le virus VIH-1 infecte nos cellules. Les scientifiques savent qu’il passe au-delà des défenses de notre système immunitaire, pénétrant dans les globules blancs pour délivrer sa charge génétique et détourner la machinerie de transcription de la cellule qui, à son tour, produit des copies d’ARN viral et de nouveaux virus VIH-1. Mais de nombreux détails restent flous.
Une découverte expérimentale majeure faite en 2021 a mis en lumière le mystère et a révélé que la capside virale, une enveloppe protéique protégeant son génome d’ARN, reste intacte jusque dans le noyau de la cellule cible. En fin de compte, la capside doit rester stable suffisamment longtemps pour transporter sa cargaison génétique mortelle dans le noyau de la cellule. Mais à la fin, il doit se briser pour libérer son matériel génétique. Ce que les scientifiques ne savent pas encore, c’est comment et pourquoi la capside virale du VIH-1 peut devenir instable.
Le supercalculateur Frontera du Texas Advanced Computing Center de l’Université du Texas à Austin a permis aux scientifiques de mieux comprendre comment le virus VIH-1 infecte et a aidé à générer les premières simulations réalistes de sa capside, avec ses protéines, son eau, son matériel génétique, et un cofacteur clé appelé IP6 récemment découvert pour stabiliser et aider à former la capside.
« Les vulnérabilités de l’armure de la capside du virus VIH-1 ont été révélées par ces très grandes simulations et l’analyse que nous avons effectuée », a déclaré Gregory Voth, professeur de service distingué Haig P. Papazian à l’Université de Chicago. Voth est l’auteur principal de l’étude sur la capside du VIH-1 publiée en mars 2022 dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
Voth et ses collègues ont commencé avec des données de tomographie cryo-électronique de virus réels obtenues par le laboratoire du co-auteur John Briggs, Département de structure cellulaire et virale, Institut Max Planck de biochimie. À l’aide des données expérimentales, ils ont développé une simulation de la dynamique moléculaire de tous les atomes de la capside du VIH-1 qui a approché 100 millions d’atomes.
Les images de l’étude montrent des stries sur la capside, qui indiquent une contrainte-déformation. Ils identifient où le réseau protéique est comprimé ou dilaté et subit une déformation tortueuse, ce qui indique aux scientifiques que la contrainte-déformation n’est pas parfaitement distribuée.
« C’est très critique parce que nous avons pu corréler ces schémas de tension du réseau avec la façon dont les capsides se séparent réellement », a fait remarquer Voth. Les stries de contrainte doivent être vulnérables à la pression générée dans la capside virale du VIH-1 lorsqu’elle commence à subir une transcription inverse et commence à produire de l’ADN.
Les modèles de stress-déformation sont bien corrélés, ont conclu les auteurs, avec la façon dont la capside se décompose grâce à des expériences supplémentaires de tomographie cryo-électronique par l’un des collaborateurs de l’étude, Owen Pornillos, Département de physiologie moléculaire et de physique biologique, Université de Virginie.
« C’est l’étude de simulation la plus réaliste de la capside du VIH à ce jour », a déclaré Voth. « Nous avons également pu voir que les protéines qui s’emballent dans cette capside virale ont des conformations quelque peu différentes de celles observées dans des structures cristallines plus simples ou des reconstitutions in vitro. »
Voth a souligné des travaux antérieurs publiés en 2017 dans La nature par Juan R. Perilla, Université du Delaware, et feu Klaus Schulten, Université de l’Illinois à Urbana-Champaign et collaborateurs. Ces auteurs ont développé le premier modèle de la capside du VIH-1 sur le supercalculateur Blue Waters. Cependant, aussi pionnier qu’il était à l’époque, il manquait le matériel génétique interne, le cofacteur IP6, et n’a pas été construit à partir de données de tomographie cryo-électronique de capsides virales réelles.
Le nouveau modèle construit dans tous ces éléments manquants. « Notre travail est un grand pas en avant dans la modélisation réaliste, ce qui, je pense, nous conduit à une meilleure compréhension de cette capside », a déclaré Voth.
Une approche adoptée par la société pharmaceutique Gilead dans la production du traitement contre le VIH-1, lenacapavir, prend connaissance de la capside virale du VIH-1 pour la rendre plus fragile, ce qui interfère avec sa phase critique de rupture avant de libérer son matériel génétique.
« C’est ce que nous faisons maintenant », a déclaré Voth, « c’est d’étudier, étant donné la nature hétérogène de cette capside virale, pouvons-nous comprendre comment les médicaments interagissent avec lui, et pouvons-nous concevoir de nouveaux médicaments ? »
De plus, les concepteurs de médicaments s’intéressent au potentiel d’un produit pharmaceutique à deux coups, où une molécule de médicament se lie au réseau protéique de la capside, qui à son tour aide une molécule de médicament différente à se lier.
Dit Voth, « Les superordinateurs combinés aux méthodes que nous avons développées ont aidé à révéler des éléments essentiels du virus VIH-1 qui sont expérimentalement extrêmement difficiles à sonder à l’heure actuelle. Je ne pense pas que nous aurions pu facilement faire ces simulations ailleurs que sur Frontera. C’est une ressource très précieuse pour nous. »
Les auteurs de l’étude sont Elizabeth Lee, Alvin Yu et Gregory Voth de l’Université de Chicago ; John Briggs de l’Institut Max Planck de biochimie; et Barbie Ganser-Pornillos et Owen Pornillos de l’Université de Virginie.
Alvin Yu et al, Strain and rupture of HIV-1 capsids during uncoating, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2117781119