Les organismes modèles sont essentiels pour la recherche biomédicale et ont permis de nombreuses découvertes scientifiques importantes. La capacité de séquencer les génomes de ces modèles est un outil puissant pour étudier les facteurs génétiques qui ont un impact sur la santé humaine.
La souris domestique (Mus musculus) et le rat de Norvège (Rattus norvegicus) sont largement utilisés dans la recherche en raison de leurs similitudes génétiques avec les humains. Mais un autre rongeur monte dans les rangs : Arvicanthis niloticus, le rat du Nil.
Une nouvelle étude publiée aujourd’hui dans BMC Biologie fournit un assemblage de génome de référence de haute qualité pour le rat du Nil, élargissant son potentiel en tant qu’organisme modèle.
« Nous avons besoin d’outils de recherche qui nous permettront de faire les mêmes choses avec le rat du Nil que nous avons l’habitude de faire avec la souris de laboratoire », déclare Yury Bukhman, biologiste informatique au sein du Stewart Computational Biology Group à Morgridge et auteur principal du projet. « Avoir le génome de référence est une avancée vers cet objectif. »
En particulier, le rat du Nil sert de modèle alternatif dans deux domaines de recherche où les souris et les rats de laboratoire ont des limitations – le diabète de type 2 et les troubles associés à un rythme circadien perturbé.
Les souris et les rats sont des animaux nocturnes et sont donc moins utiles pour modéliser les cycles circadiens humains. De plus, ils peuvent développer des symptômes de pré-diabète avec un régime riche en graisses, mais ils développent rarement des complications diabétiques à long terme comme les humains atteints de la maladie.
« Vous pouvez modifier leur génétique, vous pouvez leur donner des quantités exagérées de graisse ou utiliser des produits chimiques pour accélérer le processus. Mais c’est beaucoup de facteurs de confusion supplémentaires que vous poussez dans le modèle animal pour obtenir ce que vous voulez », explique Huishi Toh. , scientifique adjoint du projet à l’Université de Californie à Santa Barbara, qui a travaillé avec Jamie Thomson, directeur émérite de la biologie régénérative à Morgridge et professeur à l’UCSB.
Le rat du Nil est diurne, actif pendant la journée comme les humains. Il a également plus de photorécepteurs dans son œil par rapport aux rongeurs nocturnes, ce qui le rend pertinent pour l’étude des maladies rétiniennes humaines, y compris la rétinopathie diabétique.
« Il y a encore de la place pour beaucoup de découvertes dans le diabète de type 2, avec des questions auxquelles il est difficile de répondre. C’est pourquoi nous avons pensé qu’il était peut-être temps de prendre un risque sur un nouveau modèle animal », déclare Toh. « Est-ce que cela signifie qu’il est plus précis ou que vous pouvez remplacer d’autres modèles ? Non, bien sûr que non. Mais vous pouvez également trouver différentes informations qui peuvent être utiles. »
Un autre avantage du rat du Nil est qu’il sert de modèle consanguin, ce qui signifie que sa génétique reflète une population diversifiée. De nombreuses souches de souris de laboratoire sont consanguines depuis des générations, créant des populations stables presque génétiquement identiques. Ceci est utile pour réduire la variabilité expérimentale, mais moins utile lors de l’étude des facteurs génétiques complexes contribuant à la maladie.
« Nous savons également que l’épigénétique est vraiment importante – l’environnement croisant les composants génétiques – nous devons donc étudier les deux. C’est pourquoi nous avons besoin d’un génome de très haute qualité pour permettre de le faire », explique Toh.
Le génome du rat du Nil est le produit d’une grande collaboration internationale impliquant le Vertebrate Genomes Project, un consortium de chercheurs visant à assembler des génomes de qualité de référence de toutes les espèces de vertébrés.
La technologie permettant de produire une séquence complète et très précise du génome est relativement nouvelle. En règle générale, pour séquencer un grand génome, la séquence d’ADN doit être découpée en longueurs plus courtes entre 100 et 300 nucléotides, puis réassemblée en séquences contiguës plus longues (contigs). Mais cette approche a tendance à laisser beaucoup de lacunes.
« Une mesure importante de la qualité du génome est la longueur d’un contig moyen. Fondamentalement, plus il est long, moins il y a de lacunes », explique Bukhman. « Le nôtre est l’un des plus longs. »
L’équipe de recherche a appliqué la technologie de séquençage à lecture longue pour assembler des contigs plus longs à partir de lectures d’environ 10 000 à 20 000 nucléotides de longueur. Ils ont également utilisé plusieurs technologies supplémentaires pour joindre des contigs dans des échafaudages qui s’étendent sur la longueur d’un chromosome. Enfin, ils ont pu résoudre complètement deux copies du génome, celle que l’individu séquencé a héritée de sa mère et celle de son père.
« Ces technologies se développent très rapidement », déclare Bukhman. « Je pense que le Saint Graal serait simplement de pouvoir séquencer un chromosome entier et de le faire avec précision. Cependant, cela ne s’est pas encore produit. »
Une autre mesure consiste à examiner l’intégralité du génome. L’équipe a analysé leur séquence de rat du Nil à travers une base de données appelée BUSCO (benchmarking universal single copy orthologs), qui fournit un ensemble de gènes couramment trouvés dans le groupe phylogénétique d’intérêt, dans ce cas les rongeurs.
« Nous sommes fondamentalement dans la même ligue que les autres organismes modèles de rongeurs », déclare Bukhman. « Nous trouvons des séquences complètes de 99 % des gènes BUSCO, nous ne manquons donc pas beaucoup de séquences codant pour les protéines. »
Avec une séquence de haute qualité en main, les chercheurs ont recherché des modèles dans le génome, tels que des gènes qui ont un nombre différent de copies chez le rat du Nil par rapport à la souris domestique, qui pourraient être des candidats pour une étude future.
Ils ont également utilisé Kinderminer et Serial KinderMiner (SKiM) – des applications développées par le Stewart Computational Biology Group à Morgridge – pour interroger les résumés PubMed et identifier les gènes associés au diabète de type 2.
« Nous n’avons pas de ‘pistolet irréfutable’ à ce stade », déclare Bukhman. « Vous pouvez toujours obtenir une liste de gènes. Mais alors, comment savez-vous qu’ils sont vraiment importants dans le diabète ? Cela prendra des années et des années de travail expérimental. »
Maintenant que le rat du Nil a un génome de référence de haute qualité, Bukhman et Toh espèrent tous deux que l’espèce deviendra plus largement utilisée dans la recherche biomédicale.
« Les gens sont réticents à utiliser de nouveaux modèles animaux, car cela représente beaucoup d’argent, beaucoup d’efforts et beaucoup de risques », explique Toh. « Mais nous avons décidé de prendre la voie non conventionnelle. Dans la recherche, je pense que survivre, c’est trouver des saveurs différentes, des trajectoires différentes. Et nous avons supprimé une partie de ce risque. »
Plus d’information:
Huishi Toh et al, Un assemblage du génome résolu par haplotype du rat du Nil facilite l’exploration de la base génétique du diabète, BMC Biologie (2022). DOI : 10.1186/s12915-022-01427-8