Des chercheurs de l’Université Rice et de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude à Memphis, dans le Tennessee, ont examiné de près l’une des façons dont les cellules réparent les brins d’ADN brisés et ont découvert des détails qui pourraient aider à faire d’une enzyme particulière une cible prometteuse pour la thérapie de précision contre le cancer.
Un peu comme réparer un pneu, le travail de l’ADN polymérase thêta (alias Pol thêta) consiste à réparer les cassures double brin dans l’ADN, à combler les extrémités suspendues à un seul brin et à catalyser la synthèse de l’ADN à travers la cassure, un processus connu sous le nom d’extrémité médiée par la microhomologie. adhésion (MMEJ).
MMEJ est complémentaire de deux autres processus – la recombinaison homologue et la jonction d’extrémités non homologues – qui réparent les cassures double brin de l’ADN, mais avec une fidélité moindre car Pol thêta est sujet aux erreurs de mutation, d’insertion et de suppression.
Mais c’est là que réside l’avantage : MMEJ a besoin de Pol thêta pour réparer un double brin.
Une nouvelle étude des chercheurs de Rice et St. Jude dans la revue Recherche sur les acides nucléiques révèle pour la première fois la base structurelle du MMEJ médié par Pol thêta, montrant comment ses boucles d’insertion uniques aident à stabiliser la liaison à l’ADN court alors qu’il prépare un site pour la réparation du MMEJ.
Yang Gao, professeur adjoint de riz en biosciences, Ji Sun, membre adjoint du département de biologie structurale de St. Jude, et les chercheurs postdoctoraux Chuxuan Li de Rice et Hanwen Zhu de St. Jude ont dirigé l’étude.
« Lorsque l’ADN se brise, c’est très dangereux pour la cellule, qui doit le réparer immédiatement », a déclaré Gao, chercheur en recherche sur le cancer du Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) qui étudie les mécanismes de réplication de l’ADN. « Une pause peut tuer la cellule, et les cellules ne veulent pas mourir, en particulier les cellules cancéreuses.
« L’un des scénarios les plus courants est lorsque les patients présentent une mutation BRCA1 ou BRCA 2 », a-t-il déclaré. Lorsqu’ils sont sains, les gènes expriment des protéines de réparation de l’ADN, mais des mutations peuvent déclencher un cancer du sein. « Lorsqu’un patient a un problème avec ces gènes, ils ne peuvent pas être réparés par la voie de la recombinaison homologue. Ils doivent passer par les autres voies.
« Il y a huit ans, les gens ont découvert que lorsqu’ils assomment Pol thêta dans des cellules normales, ce ne sera pas un problème », a déclaré Gao. « Mais si le knock-out de cette protéine se trouve dans des cellules avec BRCA1 ou BRCA2 mutant, ces déficiences peuvent être mortelles. C’est ce qui en fait une cible médicamenteuse très prometteuse. Un inhibiteur de Pol thêta n’endommagerait pas les cellules normales, seulement les cellules cancéreuses. »
Il a déclaré que des essais cliniques de ces traitements sont en cours sur la base de recherches menées par d’autres laboratoires, mais les recherches du laboratoire Rice ajoutent des détails sur le mécanisme.
Li a noté que si les expériences dans le nouvel article portaient sur des protéines tirées du bar asiatique, son travail se poursuit sur la version humaine.
« J’adore ce projet », a-t-elle déclaré. « Je pense qu’il y a tellement de choses qui peuvent être faites spécifiquement pour cette enzyme, car elle est si unique. Je pense que plus de gens seront motivés à se pencher sur cette protéine particulière. »
Les co-auteurs de l’article sont l’étudiant diplômé Shikai Jin et le premier cycle Leora Maksoud de Rice et le scientifique senior Nikhil Jain de St. Jude.
Plus d’information:
Chuxuan Li et al, Base structurelle de la jonction d’extrémité d’ADN médiée par l’ADN polymérase θ, Recherche sur les acides nucléiques (2022). DOI : 10.1093/nar/gkac1201