Pendant quatre décennies, la protéine de spécificité 1 (Sp1) a été présentée uniquement comme un facteur de transcription, un type de protéine qui lie l’ADN et active les gènes. Mais une étude du Centre Donnelly a maintenant révélé que Sp1 joue un autre rôle inattendu dans la régulation des gènes en influençant la stabilité des messages ARN des gènes.
La découverte est particulièrement importante pour la recherche sur le cancer, car elle bouleverse la pensée établie sur la façon dont Sp1 contribue à la maladie et ouvre de nouvelles voies pour le développement de traitements.
« Sp1 est connu pour être impliqué dans le cancer depuis longtemps, mais on pensait que c’était à cause de sa capacité à se lier à l’ADN et à agir comme un facteur de transcription, parce que tout le monde le savait », a déclaré Jack Greenblatt, auteur principal sur le article et professeur de génétique moléculaire au Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research, à la faculté de médecine Temerty de l’Université de Toronto.
« Nous pensons que ce n’est pas la réponse. Nous pensons que cela affecte le cancer par sa capacité à se lier à l’ARN et à réguler la stabilité de la transcription », a déclaré Greenblatt, qui est également professeur d’université.
Le journal Cellule moléculaire publié les conclusions.
La recherche jette un nouvel éclairage inattendu sur l’une des protéines humaines les plus étudiées. Sp1 a été identifié pour la première fois comme un activateur transcriptionnel de liaison à l’ADN il y a près de 40 ans et a été le premier régulateur transcriptionnel humain à être purifié, a déclaré Greenblatt. « C’est un sujet standard dans les manuels de premier cycle », a-t-il ajouté.
Sp1 contrôle l’activation d’environ 6 000 gènes, soit environ un tiers du génome humain, qui sont principalement nécessaires à la subsistance cellulaire.
Et maintenant, il y a aussi le Sp1 de liaison à l’ARN, qui domine un autre groupe de 2 000 gènes, principalement sans chevauchement, en affectant l’abondance de leurs copies d’ARNm, selon l’étude.
Lorsqu’un gène est activé, son code est copié dans un ARN messager, ou un transcrit, qui sert de modèle pour la construction de la molécule de protéine codée. À son extrémité arrière, l’ARNm abrite la région non traduite, ou UTR, qui n’est pas traduite en protéine, mais qui a un rôle régulateur et est importante pour la stabilité du transcrit. La recherche a montré que les transcrits avec de longues queues UTR sont souvent moins stables et se dégradent plus rapidement par les enzymes cellulaires, tandis que les UTR à queue courte sont plus protégés de la dégradation.
« C’est ici, dans l’UTR, que Sp1 se lie à ses ARNm cibles », a déclaré Syed Nabeel-Shah, un Ph.D. candidat au laboratoire et co-premier auteur de la recherche, avec l’ancien boursier postdoctoral du laboratoire Greenblatt, Jingwen Song. Lorsque Nabeel-Shah et Song ont épuisé la Sp1 des cellules, ils ont découvert que cela entraînait une augmentation de la longueur UTR de certains transcrits, indiquant que la Sp1 agissait pour produire des queues UTR plus courtes. Ils ont en outre montré que la coupe UTR est réalisée par la machinerie de clivage de l’ARN, qui coupe l’ARN près de l’endroit où Sp1 est lié.
Le contrôle de la longueur de l’UTR est devenu une couche importante de la régulation des gènes. Cela est particulièrement vrai dans les cellules cancéreuses, qui abondent en transcrits à queue courte. Plus la queue UTR est courte, plus l’ARNm est stable pour de nombreux transcrits, ce qui signifie plus de modèles de protéines et, finalement, plus de molécules de protéines pouvant être produites.
« Les cellules à croissance rapide ont besoin de certains gènes exprimés à des niveaux plus élevés », a déclaré Greenblatt. « L’effet d’avoir des UTR plus courts est souvent une concentration plus élevée d’ARNm, et par conséquent une concentration de protéines plus élevée. »
Cependant, on ne sait toujours pas comment l’équilibre est biaisé en faveur d’UTR plus courts dans les cellules cancéreuses. Mais Greenblatt et Nabeel-Shah pensent que Sp1 détient une partie de la clé.
On sait depuis longtemps que les niveaux de Sp1 sont élevés dans de nombreux types de cancer, y compris le cancer du sein, sur lequel Nabeel-Shah et Song ont concentré leur analyse. Ils ont obtenu des données de séquençage d’ARN du Cancer Genome Atlas sur un millier de patientes atteintes d’un cancer du sein. Ils ont découvert que les niveaux de Sp1 étaient en corrélation avec la longueur et l’abondance de la queue de la transcription cible. Plus il y a de Sp1 dans un échantillon de patient, plus les UTR sont courts dans le même échantillon et plus les niveaux d’ARNm sont élevés lorsque ces UTR sont liés par Sp1. « Tout cela suggère que Sp1 favorise le cancer grâce à son rôle de liaison à l’ARN », a déclaré Nabeel-Shah.
La découverte est en contraste avec l’opinion établie selon laquelle Sp1 contribue au cancer en turbocompressant l’expression de ses gènes cibles en tant que protéine de liaison à l’ADN. Nabeel-Shah et Song n’ont trouvé aucun support dans les données pour ce concept. Il n’y avait pas de corrélation significative entre les niveaux de Sp1 dans les cellules cancéreuses du sein et la quantité d’ARNm transcrit à partir des gènes qu’il cible sur l’ADN.
Bien qu’ils ne se soient penchés que sur le cancer du sein, les chercheurs pensent que la Sp1 joue un rôle similaire dans d’autres types de cancer, étant donné le grand nombre d’ARNm qu’elle régule.
L’étude ouvre une nouvelle façon de penser non seulement à Sp1 et à son rôle dans le cancer, mais aussi à d’autres protéines similaires. Sp1 appartient à une famille de facteurs de transcription à doigts de zinc C2H2, qui forment le plus grand groupe de facteurs de transcription chez l’homme. La majorité de ses plus de 700 membres restent cependant mal explorées.
L’objectif de la thèse de Nabeel-Shah est de déterminer si beaucoup d’autres protéines C2H2 se lient également à l’ARN. Jusqu’à présent, il a testé 150 de ces protéines et découvert que 145 se lient à la fois à l’ADN et à l’ARN, ce qui suggère que de nombreux autres membres pourraient également jouer un double rôle dans la régulation des gènes.
Sp1 n’a été que le premier à être découvert, tout comme il y a quatre décennies.
Jingwen Song et al, Régulation de la polyadénylation alternative par la protéine C2H2-zinc-finger Sp1, Cellule moléculaire (2022). DOI : 10.1016/j.molcel.2022.06.031