Certains des défis les plus difficiles dans le traitement de la maladie sont présentés par des protéines « non médicamentables » dont les structures et les rôles dans la maladie sont connus mais qui semblent incapables d’être ciblés par des médicaments qui se lieront à elles. Les chercheurs de KAUST ont maintenant montré que le mouvement moléculaire de nombreuses protéines « non médicamentables » peut en fait exposer des sites auxquels les médicaments pourraient se lier.
Leur étude est publiée dans Communication Nature.
La recherche se concentre sur une région moléculaire particulière, appelée le domaine BTB, qui est connue pour être une partie essentielle de plus de 350 protéines. Il permet aux protéines de se lier à d’autres protéines pour influencer les processus complexes de signalisation génétique et moléculaire au cœur des activités de nombreuses cellules.
Plus de 80 protéines connues contenant de la BTB sont des facteurs de transcription qui contrôlent l’activité des gènes, un rôle qui signifie que nombre d’entre elles sont impliquées dans le cancer. Comme le domaine BTB s’est avéré difficile à cibler avec des médicaments, ces cancers sont souvent mortels.
L’équipe de KAUST, en collaboration avec des collègues de l’Université du Michigan aux États-Unis, a effectué une analyse détaillée des mouvements moléculaires des domaines BTB dans trois protéines impliquées dans le cancer.
Les résultats ont révélé le rôle du mouvement moléculaire dans l’influence de la capacité de petites molécules, collectivement appelées ligands, à se lier au domaine BTB. Cela a révélé des sites de liaison cryptiques – des régions dynamiques des domaines BTB qui semblent disponibles pour se lier aux ligands, contrairement aux structures statiques.
« Cela signifie que certaines protéines cibles apparemment inutilisables peuvent maintenant être reconsidérées, avec le ferme espoir d’identifier de nouveaux composés principaux pour le développement de médicaments anticancéreux », déclare Łukasz Jaremko de l’équipe KAUST. « Le héros de notre étude, appelé la protéine MIZ1, est lié à c-MYC, le gène oncogène responsable du cancer de plus de 70 % des cancers, et peut désormais être ciblé pour des campagnes de découverte de médicaments. »
Les chercheurs ont été surpris de découvrir à quel point le mouvement des protéines pouvait être important dans le contrôle des sites de liaison des ligands, tout en reconnaissant que cela semble logique rétrospectivement.
Premier auteur Vladlena Kharchenko, ancienne KAUST Ph.D. étudiant et maintenant boursier postdoctoral à l’Albert Einstein College of Medicine aux États-Unis, affirme que le prochain défi consiste à comprendre pleinement les mécanismes qui permettent aux mouvements moléculaires de rendre les sites de liaison cryptiques si difficiles à détecter et à interagir avec.
« Nous voulons également trouver ces sites dans d’autres protéines, faire avancer le processus de découverte de médicaments pour de nombreuses autres protéines actuellement non médicamenteuses et donner finalement un nouvel espoir pour le traitement de maladies actuellement incurables, y compris de nombreuses formes de cancer », conclut Kharchenko.
Plus d’information:
Vladlena Kharchenko et al, Une dynamique lente accrue définit la ligandabilité des domaines BTB, Communication Nature (2022). DOI : 10.1038/s41467-022-34599-6