Les femmes sont beaucoup plus susceptibles que les hommes de contracter des maladies auto-immunes, lorsqu’un système immunitaire détraqué attaque leur propre corps – et de nouvelles recherches pourraient enfin expliquer pourquoi.
Tout dépend de la façon dont le corps gère le chromosome X supplémentaire chez les femmes, ont rapporté jeudi des chercheurs de l’Université de Stanford, une découverte qui pourrait conduire à de meilleurs moyens de détecter une longue liste de maladies difficiles à diagnostiquer et à traiter.
« Cela transforme notre façon de penser à l’ensemble du processus d’auto-immunité, en particulier aux préjugés hommes-femmes », a déclaré E. John Wherry, immunologiste à l’Université de Pennsylvanie, qui n’a pas participé à l’étude.
Plus de 24 millions d’Américains, et selon certaines estimations jusqu’à 50 millions, souffrent d’une maladie auto-immune – des maladies telles que le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques et des dizaines d’autres. Environ 4 patients sur 5 sont des femmes, un mystère qui déconcerte les scientifiques depuis des décennies.
Une théorie est que le chromosome X pourrait être en cause. Après tout, les femmes ont deux chromosomes X tandis que les hommes en ont un X et un Y.
La nouvelle recherche, publiée dans la revue Cellulemontre que X supplémentaire est impliqué, mais d’une manière inattendue.
Notre ADN est transporté à l’intérieur de chaque cellule dans 23 paires de chromosomes, y compris la dernière paire qui détermine le sexe biologique. Le chromosome X contient des centaines de gènes, bien plus que le chromosome Y, beaucoup plus petit, des hommes. Chaque cellule femelle doit désactiver l’une de ses copies du chromosome X, pour éviter de recevoir une double dose toxique de tous ces gènes.
Effectuer cette soi-disant inactivation du chromosome X est un type spécial d’ARN appelé Xist, prononcé comme « exister ». Cette longue séquence d’ARN se gare par endroits le long du chromosome X supplémentaire d’une cellule, attire les protéines qui s’y lient en amas étranges et fait taire le chromosome.
Le dermatologue de Stanford, le Dr Howard Chang, étudiait comment Xist fait son travail lorsque son laboratoire a identifié près de 100 de ces protéines collées. Chang en a reconnu beaucoup comme étant liés à des maladies auto-immunes liées à la peau : les patients peuvent avoir des « auto-anticorps » qui attaquent par erreur ces protéines normales.
« Cela nous a fait réfléchir : ce sont les protéines connues. Qu’en est-il des autres protéines de Xist ? » » dit Chang. Peut-être que cette molécule, présente uniquement chez les femmes, « pourrait d’une manière ou d’une autre organiser les protéines de manière à activer le système immunitaire ».
Si cela est vrai, Xist ne pourrait pas à lui seul provoquer une maladie auto-immune, sinon toutes les femmes seraient affectées. Les scientifiques pensent depuis longtemps qu’il faut une combinaison de susceptibilité génétique et d’un déclencheur environnemental, comme une infection ou une blessure, pour que le système immunitaire se déchaîne. Par exemple, le virus Epstein-Barr est lié à la sclérose en plaques.
L’équipe de Chang a décidé de concevoir des souris de laboratoire mâles pour fabriquer artificiellement du Xist, sans faire taire leur seul chromosome X, et voir ce qui s’est passé.
Les chercheurs ont également spécialement élevé des souris sensibles à une maladie semblable au lupus qui peut être déclenchée par un irritant chimique.
Les souris qui ont produit Xist ont formé ses amas protéiques caractéristiques et, une fois déclenchées, ont développé une auto-immunité de type lupique à des niveaux similaires à ceux des femelles, a conclu l’équipe.
« Nous pensons que c’est vraiment important que l’ARN Xist s’échappe de la cellule là où le système immunitaire peut le voir. Il fallait toujours ce déclencheur environnemental pour que tout démarre », a expliqué Chang, qui est payé par le Howard Hughes Medical Institute, qui soutient également le département Santé et Science de l’Associated Press.
Au-delà des souris, les chercheurs ont également examiné des échantillons de sang de 100 patients et découvert des auto-anticorps ciblant des protéines associées à Xist que les scientifiques n’avaient pas encore associées à des maladies auto-immunes. Une raison potentielle, suggère Chang : des tests standard d’auto-immunité ont été effectués à l’aide de cellules mâles.
De nombreuses recherches supplémentaires sont nécessaires, mais les résultats « pourraient nous donner un chemin plus court pour diagnostiquer des patients qui semblent cliniquement et immunologiquement très différents », a déclaré Penn’s Wherry.
« Vous pouvez avoir des auto-anticorps contre la protéine A et un autre patient peut avoir des auto-anticorps contre les protéines C et D », mais savoir qu’ils font tous partie du complexe Xist plus vaste permet aux médecins de mieux détecter les types de maladies, a-t-il ajouté. « Maintenant, nous avons au moins une grande partie du puzzle du contexte biologique. »
Chang de Stanford se demande s’il serait même possible d’interrompre un jour le processus.
« Comment cela passe-t-il de l’ARN aux cellules anormales, ce sera la prochaine étape de l’enquête. »
Plus d’information:
Diana Dou et al, Les ribonucléoprotéines Xist favorisent l’auto-immunité féminine biaisée par le sexe, Cellule (2024). DOI : 10.1016/j.cell.2023.12.037. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00002-3
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