Les cellules souches cancéreuses (CSC) constituent une population rare de cellules présentes dans les tissus tumoraux, responsables de la tumorigenèse, de la récidive et des métastases. Par conséquent, le développement de thérapies antitumorales capables d’éliminer les CSC a des implications significatives pour le traitement du cancer. La thérapie photodynamique (PDT) est une modalité thérapeutique qui utilise une longueur d’onde laser spécifique pour activer les photosensibilisateurs, générant de grandes quantités d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) pour inhiber sélectivement la croissance tumorale.
Cependant, étant donné que l’oxygène est nécessaire pour la PDT de type II et que l’hypoxie engendre des CSC, la PDT est inefficace pour les CSC enracinées dans des zones tumorales hypoxiques. Les stratégies disponibles pour surmonter l’hypoxie tumorale comprennent l’utilisation de matériaux porteurs d’oxygène pour fournir de l’oxygène à la tumeur, la catalyse du peroxyde d’hydrogène en oxygène au niveau du site tumoral et l’inhibition du taux de consommation intracellulaire d’oxygène.
Néanmoins, les inconvénients associés aux stratégies ci-dessus ont limité leur application clinique, notamment les fuites d’oxygène provenant des matériaux porteurs d’oxygène, la teneur insuffisante en peroxyde d’hydrogène endogène et les processus de préparation complexes pour les systèmes de co-administration multi-médicaments.
Sur la base du contexte ci-dessus, le développement de photosensibilisateurs avec un processus simple capable de résoudre le problème de l’apport insuffisant d’oxygène dans le processus PDT a de larges perspectives d’application.
Le professeur Zifu Li a participé au développement de systèmes d’administration de nanomédicaments et de petites molécules pour éliminer le CSC. Depuis 2018.
Basé sur la stratégie selon laquelle la modification des acides gras insaturés peut favoriser l’auto-assemblage de structures hydrophobes, ce travail a conçu et synthétisé un conjugué d’acide oléique et d’hémicyanine cationique (CyOA). Après co-précipitation, CyOA a subi un auto-assemblage pour former des nanoparticules uniformes et stables, réalisant ainsi la construction d’une plate-forme d’administration de nano-médicaments auto-assemblée à molécule unique qui ne nécessitait aucun excipient pour la stabilisation.
Étant donné que les NP CyOA sont chargées positivement en surface, elles peuvent s’accumuler efficacement dans les mitochondries de manière dépendante du potentiel membranaire et subir des réactions photochimiques en présence de lumière, entraînant des explosions de ROS dans les mitochondries. Par rapport aux NP SO3-CyOA, les NP CyOA étaient 50,4 fois plus phototoxiques contre les cellules souches du cancer du sein (BCSC).
Il convient de souligner que ce travail est le premier à découvrir que les colorants hémocyanine cationiques peuvent inhiber OXPHOS en ciblant la succinate déshydrogénase (SDHA) de la protéine du complexe mitochondrial II.
Ainsi, les NP CyOA peuvent agir à la fois comme inhibiteurs d’OXPHOS et permettre une PDT ciblée sur les mitochondries, abordant ainsi les goulots d’étranglement inhérents à la PDT conventionnelle, notamment la privation d’oxygène dans les tumeurs solides et la courte durée de vie et la distance de diffusion des ROS. Dans les modèles de tumeurs 4T1 et BCSC, les NP CyOA ont obtenu une inhibition tumorale plus élevée et moins de nodules métastasiques pulmonaires par rapport au photosensibilisateur Hiporfin utilisé en clinique et n’ont présenté aucune indication de toxicité in vivo.
Ce travail a permis de développer un système d’administration de photosensibilisateur unimoléculaire auto-assemblé simple, efficace et de faible toxicité, basé sur une hémicyanine couramment utilisée. Comparé aux stratégies existantes liées à la résolution du problème d’hypoxie rencontré par la PDT pour le traitement des tumeurs solides, le processus de préparation des NP CyOA est simple et ne nécessite aucun excipient pour la stabilisation.
Les résultats ont montré que la CyOA est multifonctionnelle, agissant à la fois comme inhibiteur d’OXPHOS et comme photosensibilisateur, et permettant l’imagerie in vivo. Les NP CyOA résolvent les goulots d’étranglement inhérents rencontrés par la PDT conventionnelle dans l’élimination des CSC, notamment l’hypoxie dans les tumeurs solides, la courte durée de vie et la courte distance de diffusion des ROS. En résumé, les NP CyOA ont de bonnes perspectives de traduction clinique.
Les conclusions sont publié dans la revue Recherche.
Plus d’information:
Qiang Wang et al, Le conjugué hémicyanine-acide oléique auto-assemblé unimoléculaire agit comme un nouvel inhibiteur de la succinate déshydrogénase pour amplifier la thérapie photodynamique et éliminer les cellules souches cancéreuses, Recherche (2023). DOI : 10.34133/research.0223