Le complexe NSL régule le système de transport intraciliaire

Les cils sont de fines extensions ressemblant à des cils à la surface des cellules. Ils remplissent une grande variété de fonctions, agissant comme mécanocapteurs ou chimiocapteurs, et jouent un rôle crucial dans de nombreuses voies de signalisation.

Au cours des dernières décennies, l’organite a subi une transformation de carrière remarquable, mais en même temps sinistre. Il a évolué à partir d’un organite dont la pertinence n’était pas claire pour devenir un acteur central dans la pathogenèse d’un grand groupe de maladies.

Ces soi-disant ciliopathies sont associées à un large éventail de symptômes, notamment la perte auditive, la déficience visuelle, l’obésité, les maladies rénales et le handicap mental. Différentes mutations génétiques altèrent la formation, le maintien et la fonction des cils, entraînant ces ciliopathies, qui peuvent parfois être des troubles syndromiques multi-organiques.

Le bon assemblage, l’entretien et le bon fonctionnement des cils reposent sur un processus appelé « transport intraciliaire ». Les composants du système de transport intraciliaire « marchent » sur le microtubule pour transporter une cargaison entre le corps cellulaire et la pointe ciliaire afin d’assurer un approvisionnement constant en matériaux.

La mutation des gènes codant pour les composants de la machinerie de transport intraciliaire pourrait conduire à des ciliopathies. Dans leur récente étude publiée dans la revue Avancées scientifiquesle laboratoire d’Asifa Akhtar a identifié le complexe NSL comme un régulateur transcriptionnel de gènes connus pour leur rôle dans le système de transport intraciliaire des cils à travers plusieurs types de cellules.

Le complexe NSL permet le transport intraciliaire

Le complexe NSL est un puissant modificateur épigénétique qui régule des milliers de gènes chez les mouches des fruits, les souris et les humains. Cependant, la plupart des fonctions du complexe NSL restent mystérieuses et n’ont commencé à être élucidées que récemment. « Des recherches antérieures de notre laboratoire indiquent que le complexe NSL contrôle de nombreuses voies essentielles au développement de l’organisme et à l’homéostasie cellulaire », explique Akhtar, directeur du MPI d’immunobiologie et d’épigénétique à Fribourg.

Le complexe comprend plusieurs protéines et est un complexe d’histone acétyltransférase (HAT) qui prépare les gènes à l’activation. « Considérez la régulation des gènes comme un effort d’équipe impliquant différents acteurs. Un acteur important est le complexe NSL. Il appose des marques spéciales sur les protéines histones sur lesquelles l’ADN est enroulé dans le noyau, comme si on apposait des drapeaux verts. Ces drapeaux indiquent aux autres régulateurs pour activer des gènes spécifiques. Nous avons maintenant découvert que le complexe NSL fait exactement cela pour un groupe de gènes liés aux matériaux en mouvement dans les cils », explique Tsz Hong Tsang, le premier auteur de l’étude.

Sans composants du complexe NSL, la cellule ne peut pas construire de cil

Le système de transport intraciliaire est essentiel car il est nécessaire à la construction d’un cil fonctionnel. La cellule utilise le système de transport intraciliaire pour déplacer la matière de la base du cil jusqu’à la pointe en croissance, comme si on construisait une tour. Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé des cellules de souris pour déterminer les conséquences fonctionnelles de la perte du complexe NSL dans les cellules.

Ils ont découvert que les cellules fibroblastiques dépourvues de la protéine complexe NSL KANSL2 ne pouvaient pas activer les gènes de transport ni assembler les cils. « Comme les cils sont les centres sensoriels et de signalisation des cellules, la perte de KANSL2 conduit à l’incapacité des cellules à activer la voie de signalisation Sonic Hedgehog, qui joue également un rôle important dans la régulation du développement embryonnaire, la différenciation cellulaire et le maintien des tissus adultes. comme un cancer », explique Akhtar.

Bien que minuscules, ces organites sensoriels sont extrêmement importants pour les cellules. Les ciliopathies, qui touchent des organes aussi divers que les reins, le foie, les yeux, les oreilles et le système nerveux central, restent un défi pour les études biologiques et cliniques. Les chercheurs de l’Institut Max Planck de Fribourg espèrent que leur analyse du rôle du complexe NSL aura fourni des informations importantes sur la régulation de ces organites et des gènes qui leur sont associés, contribuant ainsi à la santé humaine.

Conséquences de la perte de NSL dans les cellules non ciliées

Les cils se trouvent dans la plupart des types de cellules du corps humain. Cela explique pourquoi les ciliopathies peuvent toucher autant d’organes et de tissus différents, mais il existe également des cellules qui ne sont pas ciliées. L’un des types de cellules dépourvues de cils sont les podocytes glomérulaires matures, qui sont des cellules de filtration spéciales dans le rein. « Fait intéressant, nous avons découvert que les podocytes expriment également ces gènes de transport intraciliaire régulés par le complexe NSL. Nous nous sommes donc demandé ce qui se passerait s’ils étaient incapables d’activer ces gènes », explique Tsz Hong Tsang.

Les chercheurs ont découvert que dans les podocytes de souris non ciliés, la perte de KANSL2 entraîne des changements dans la dynamique des microtubules dans les cellules. Les microtubules sont des composants du cytosquelette responsables de la stabilisation mécanique de la cellule et du transport intracellulaire entre les différents organites.

Bien qu’ils soient dépourvus de cils, les podocytes matures possèdent des processus cellulaires spécialisés s’étendant du corps cellulaire, appelés processus primaires et secondaires, dont les fonctions dépendent fortement des composants du cytosquelette. Bien qu’apparemment plus légers que le défaut des cellules ciliées, le laboratoire Akhtar a découvert que les défauts du cytosquelette sont probablement la cause d’une glomérulopathie sévère et d’une insuffisance rénale observées chez les souris dépourvues du complexe NSL. Ces fonctions extraciliaires et d’autres des gènes de transport intraciliaire peuvent aider à expliquer la complexité des symptômes présentés par les ciliopathies.