Des chercheurs du NCMM ont démontré les mécanismes d’activation d’Aurora B, un conducteur central de la division cellulaire. Leurs conclusions, désormais publiées dans eViepeut jeter les bases du développement de nouveaux médicaments anticancéreux.
La division cellulaire est un processus fondamental pour tous les êtres vivants, où une cellule se divise en deux cellules. Il permet à un être humain de se développer à partir d’un seul ovule fécondé, de guérir les blessures et de reconstituer les cellules mortes de votre corps avec de nouvelles cellules.
Au moment où vous avez lu cette phrase, des millions de cellules dans tout votre corps se sont divisées.
Lorsqu’une cellule se divise, cela passe par une série d’étapes soigneusement contrôlées, et uniquement lorsque cela est nécessaire. Le cancer, en revanche, se caractérise par des cellules ayant acquis la capacité de se diviser de manière incontrôlable.
« On peut dire que le cancer est une maladie de la division cellulaire. C’est pourquoi les scientifiques travaillent à trouver de nouveaux traitements anticancéreux qui perturbent le processus de division cellulaire, de sorte que les cellules cancéreuses meurent au lieu de se diviser », explique Dario Segura-Pena.
Au Centre de médecine moléculaire de Norvège (NCMM), Segura-Pena et ses collègues du groupe Sekulic ont examiné de plus près une enzyme appelée Aurora B, qui est particulièrement importante pour la division cellulaire. Et ce qu’ils montrent peut être utilisé comme base pour le développement de nouveaux traitements contre le cancer.
Aurora B est une enzyme qui agit comme un conducteur de division cellulaire. Aurora B est activé lorsque la cellule va se diviser et s’assure que les différentes étapes sont exécutées correctement et dans le bon ordre.
« Si nous perturbons l’activité d’Aurora B pendant la division cellulaire, le processus deviendra si chaotique que la cellule finira par mourir au lieu de se diviser. Et c’est exactement ce que nous souhaitons qu’il arrive aux cellules cancéreuses », explique Segura-Pena.
Dans leur étude, Segura-Pena et ses collègues montrent comment l’activité d’Aurora B est activée et désactivée. L’objectif est d’utiliser ces connaissances comme base pour développer de nouveaux médicaments qui tuent les cellules cancéreuses en empêchant l’activation d’Aurora B lors de la division cellulaire.
Une petite modification avec de grands effets
Par conséquent, les chercheurs ont examiné l’interrupteur marche/arrêt d’Aurora B et ce qui arrive à la structure protéique d’Aurora B lorsqu’il est allumé.
L’interrupteur d’Aurora B est une minuscule modification moléculaire, appelée phosphorylation. Cela implique de fixer une petite molécule de phosphate à l’enzyme afin de l’activer.
On sait déjà que la phosphorylation d’Aurora B provoque une augmentation spectaculaire de son activité. Mais les changements qui se produisent au sein même d’Aurora B lors de la phosphorylation n’étaient pas connus jusqu’à présent.
« Si nous comparons les tailles, alors l’attachement d’une petite molécule de phosphate à Aurora B revient à attacher un grain de sable à une balle de tennis. Nous nous sommes demandé comment une si petite modification pouvait avoir un effet aussi important sur l’activité d’Aurora B pendant la division cellulaire. « , explique Segura-Pena.
Pour pouvoir voir ce qui arrive à Aurora B lorsqu’elle est phosphorylée, les chercheurs ont zoomé au niveau moléculaire.
« Les protéines sont souvent décrites comme des structures statiques, mais la réalité est qu’au sein de nos cellules, elles sont loin d’être statiques. Elles vibrent, respirent presque et peuvent modifier leur structure pour effectuer différentes tâches. Nous avons utilisé une méthode, appelée HDX-MS, cela nous permet de voir certains de ces mouvements dans Aurora B, et comment ils changent selon qu’ils sont activés ou désactivés », explique Segura-Pena.
HDX-MS (spectrométrie de masse par échange hydrogène-deutérium) est une méthode qui permet d’analyser la structure et la dynamique d’une protéine. Avec l’aide de HDX-MS et de simulations informatiques, les chercheurs ont pu voir que la phosphorylation entraînait un changement dans la structure d’Aurora B. La structure de la protéine est passée d’être chaotique et inactive à organisée, bien structurée et synchronisée dans ses mouvements.
Les détails peuvent jeter les bases du développement de médicaments
Et ce n’est que lorsque Aurora B est phosphorylée et organisée qu’elle peut effectuer les tâches qui conduisent à la division cellulaire.
Connaître l’apparence et le fonctionnement d’une enzyme aide à développer des médicaments ciblés qui affectent spécifiquement la partie active de l’enzyme. Par conséquent, Segura-Pena espère que leurs résultats nous rapprocheront de la possibilité de développer des traitements contre le cancer qui bloquent l’activité et la division cellulaire d’Aurora B.
« Nos résultats démontrent les détails de ce qui se passe au niveau structurel lorsque Aurora B est activé. Cela nous donne plus de possibilités pour développer de nouvelles thérapies contre le cancer à l’avenir », déclare Segura-Pena.
Plus d’information:
Dario Segura-Peña et al, La base structurelle de l’activation allostérique en plusieurs étapes de la kinase Aurora B, eVie (2023). DOI : 10.7554/eLife.85328