Une équipe de chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas a développé une nouvelle méthode d’utilisation de vésicules extracellulaires pour améliorer les réponses à l’immunothérapie du glioblastome, ouvrant potentiellement la porte à une utilisation plus large de l’ARN messager (ARNm) modifié pour le traitement du cancer. L’étude a été publiée aujourd’hui dans Communication naturelle.
Plus tôt cette année, une équipe de chercheurs dirigée par Betty Kim, MD, Ph.D., et Wen Jiang, MD, Ph.D., a développé une nouvelle méthode pour charger l’ARNm dans des vésicules extracellulaires, de petites structures créées par les cellules pour transporter des biomolécules. et les acides nucléiques dans le corps. L’étude actuelle s’appuie sur ces recherches en démontrant le potentiel antitumoral des vésicules extracellulaires chargées d’ARNm.
Les thérapies à ARNm, reconnues par le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2023, présentent depuis longtemps un potentiel révolutionnaire dans le domaine des infections pathogènes ainsi que des maladies comme le cancer. Cependant, des défis demeurent pour délivrer avec précision l’ARNm dans tout le corps. Pendant des années, les scientifiques ont étudié les mécanismes d’administration potentiels, notamment les nanoparticules lipidiques ou polymères, mais chacun d’entre eux a ses propres limites.
« L’utilisation de thérapies à base d’ARNm pour le traitement du cancer présente deux principaux défis. Premièrement, comment cibler avec précision les cellules tumorales du corps ? Deuxièmement, comment produire suffisamment de thérapie pour un usage humain ? » » dit Jiang. « Notre approche résout ces deux problèmes. »
Le problème de quantité est résolu en utilisant un système à haut débit pour produire des vésicules extracellulaires chargées d’ARNm à partir de cellules modifiées. Les cellules hôtes et un plasmide concepteur codant pour l’ARNm sont soumis à deux impulsions électriques extrêmement courtes, provoquant la perméabilité temporaire des membranes à l’intérieur de la cellule, ainsi que de la membrane cellulaire elle-même. Cela amène les cellules à sécréter de nombreuses vésicules extracellulaires chargées de matériel d’ARNm qui peuvent ensuite être collectées.
Pour cette étude, les chercheurs ont conçu les vésicules extracellulaires pour qu’elles expriment la protéine CD64 à leur surface, qui sert de mécanisme d’accueil pour charger à la fois les anticorps anti-CD71 et anti-PD-L1. Une fois dans le corps, ils recherchent CD71 et PD-L1, tous deux généralement surexprimés dans les glioblastomes.
Ces vésicules extracellulaires étaient chargées d’ARNm codant pour l’interféron gamma, une protéine de signalisation immunitaire. Lorsque les vésicules se lient aux récepteurs des cellules tumorales, elles sont internalisées et libèrent l’ARNm.
L’une des raisons pour lesquelles le glioblastome est difficile à traiter est que la régulation négative du CMH-1, ainsi que d’autres caractéristiques du microenvironnement tumoral, créent un environnement immunosuppresseur qui échappe à la détection et limite l’efficacité des immunothérapies. L’ARNm inverse cela, modifiant le microenvironnement tumoral pour rendre la tumeur détectable par le système immunitaire et plus réactive aux immunothérapies. Dans les modèles précliniques, une augmentation significative de la durée de survie et de l’activité antitumorale initiale a été observée dans les 7 jours suivant l’injection.
« Nous avons choisi le glioblastome parce qu’il dispose actuellement d’options de traitement limitées », a déclaré Jiang. « Nous savons que l’interféron gamma peut induire des réponses à l’immunothérapie dans le glioblastome, mais son administration aux cellules tumorales s’est jusqu’à présent révélée être un défi majeur en raison de sa demi-vie et de l’incapacité de la plupart des systèmes d’administration à traverser le système hémato-encéphalique. Nous espérons que ces résultats ouvriront la voie à l’utilisation de vésicules extracellulaires chargées d’ARNm dans des applications contre le cancer.
Selon Jiang, l’un des autres avantages de cette approche est qu’elle est plug-and-play, ce qui signifie qu’elle peut être adaptée à d’autres tumeurs en modifiant simplement les anticorps pour cibler ceux surexprimés dans d’autres types de tumeurs.
D’autres travaux précliniques sont en cours pour continuer à améliorer les méthodes de production et à profiler la sécurité des vésicules extracellulaires avant leur application en milieu clinique.
Plus d’information:
Shiyan Dong et al, Conception adaptative de vésicules extracellulaires chargées d’ARNm pour l’immunothérapie ciblée du cancer, Communications naturelles (2023). DOI : 10.1038/s41467-023-42365-5