Des chercheurs du Karolinska Institutet et du SciLifeLab en Suède décrivent dans une étude publiée dans La science comment ils ont amélioré la capacité d’une protéine à réparer les dommages oxydatifs de l’ADN et créé une nouvelle fonction protéique. Leur technique innovante pourrait conduire à des médicaments améliorés pour les maladies impliquant un stress oxydatif, telles que le cancer, la maladie d’Alzheimer et les maladies pulmonaires, mais les chercheurs pensent qu’elle a un potentiel encore plus grand.
Le développement de médicaments repose depuis longtemps sur la recherche de protéines pathogènes spécifiques et la création de traitements qui impliquent le blocage de ces protéines de diverses manières. Cependant, de nombreuses maladies sont causées par une perte ou une diminution de la fonction des protéines, qui ne peuvent pas être directement ciblées par l’utilisation d’inhibiteurs.
Dans la présente étude, des chercheurs du Karolinska Institutet ont amélioré la fonction d’une protéine appelée OGG1, une enzyme qui répare les dommages oxydatifs de l’ADN, impliqués dans le vieillissement et des maladies telles que la maladie d’Alzheimer, le cancer, l’obésité, les maladies cardiovasculaires, les maladies auto-immunes et les maladies pulmonaires.
Pour mener leurs recherches, le groupe a utilisé une méthode appelée organocatalyse, un outil développé par Benjamin List et David WC MacMillan qui ont reçu le prix Nobel de chimie 2021. La méthode est basée sur la découverte que de petites molécules organiques peuvent servir de catalyseurs et induire des réactions chimiques sans faire elles-mêmes partie du produit final.
Les chercheurs ont examiné comment ces molécules catalytiques, précédemment décrites par d’autres, se lient à OGG1 et affectent sa fonction dans les cellules. L’une des molécules s’est avérée particulièrement intéressante.
10 fois plus efficace
« Lorsque nous introduisons le catalyseur dans l’enzyme, l’enzyme devient dix fois plus efficace pour réparer les dommages oxydatifs de l’ADN et peut remplir une nouvelle fonction de réparation », explique le premier auteur de l’étude, Maurice Michel, professeur adjoint au Département d’oncologie-pathologie, Karolinska Institut.
Le catalyseur a permis à l’enzyme de couper l’ADN d’une manière inhabituelle de sorte qu’elle n’a plus besoin de sa protéine régulière APE1 pour fonctionner mais d’une autre protéine appelée PNKP1.
Les chercheurs pensent que les protéines OGG1 améliorées de cette manière peuvent former de nouveaux médicaments pour les maladies dans lesquelles des dommages oxydatifs sont impliqués. Cependant, le professeur Thomas Helleday du Département d’oncologie-pathologie, Karolinska Institutet et le dernier auteur de l’étude voient également des applications plus larges, où le concept d’ajout d’une petite molécule de catalyseur à une protéine est utilisé pour améliorer et modifier également d’autres protéines.
« Nous pensons que cette technologie pourrait initier un changement de paradigme dans l’industrie pharmaceutique, par lequel de nouvelles fonctions protéiques sont générées au lieu d’être supprimées par des inhibiteurs », déclare Thomas Helleday. « Mais la technique ne se limite pas aux médicaments. Les applications sont pratiquement illimitées. »
Maurice Michel et al, L’activation de petites molécules d’OGG1 augmente la réparation des dommages oxydatifs de l’ADN en acquérant une nouvelle fonction, La science (2022). DOI : 10.1126/science.abf8980. www.science.org/doi/10.1126/science.abf8980