Les chercheurs de l’UT Southwestern ont découvert une voie moléculaire qui permet aux cellules de détecter le moment où leurs réserves de lipides s’épuisent, provoquant une vague d’activité qui empêche la famine. Les conclusions, rapportées dans Naturepourraient un jour conduire à de nouvelles façons de lutter contre les troubles métaboliques et une variété d’autres problèmes de santé.
« Les lipides sont essentiels pour fournir de l’énergie et servir de composants pour les membranes et autres structures cellulaires », a déclaré le responsable de l’étude Peter Douglas, Ph.D., professeur adjoint de biologie moléculaire à UT Southwestern. « Le mécanisme que nous avons découvert semble être un moyen pour les cellules d’évaluer universellement les niveaux de lipides sans avoir à faire la distinction entre la grande variété de différents types de lipides. »
Le Dr Douglas, membre du Hamon Center for Regenerative Science and Medicine de l’UT Southwestern, a expliqué que les cellules de mammifères possèdent des dizaines de milliers de types différents de lipides chimiquement distincts, une classe de molécules composées de chaînes d’hydrocarbures les plus riches en énergie. produits chimiques dans le corps. Dans les années 1990, les lauréats du prix Nobel UT Southwestern Michael Brown, MD, et Joseph Goldstein, MD, tous deux professeurs de génétique moléculaire et de médecine interne, ont découvert la première voie de détection des lipides : la voie SREBP, qui aide les cellules à réguler le taux de cholestérol en détectant un type de lipides appelés stérols.
Les composants de la voie SREBP réalisent cet exploit en se liant directement aux molécules de stérol. Cependant, pour tenir compte du grand nombre de types de lipides différents, le Dr Douglas a déclaré que des mécanismes de détection supplémentaires étaient susceptibles d’exister dans la cellule.
À la recherche d’un mécanisme que les cellules pourraient généralement appliquer aux niveaux de lipides sensoriels, les chercheurs ont affamé Caenorhabditis elegans, une espèce de vers rond qui sert de modèle de laboratoire commun et partage de nombreux gènes avec les humains. Lorsque ces animaux ont été privés de nourriture pendant 24 heures, les chercheurs ont constaté qu’une protéine connue sous le nom de récepteur hormonal nucléaire 49 (NHR-49) se déplaçait du cytosol – le composant liquide des cellules – vers le noyau, où elle déclenchait une cascade de activité génique qui a incité le transport d’autres protéines à la surface cellulaire pour recueillir des nutriments extracellulaires.
Les chercheurs ont découvert que lorsque C. elegans était bien nourri, le NHR-49 était maintenu en place par une protéine connue sous le nom de RAB-11.1. Cette protéine appartient à une classe connue sous le nom de petites protéines G qui ont été découvertes par feu Alfred G. Gilman, MD, Ph.D., lauréat du prix Nobel et président de longue date de pharmacologie à l’UTSW, qui a ensuite été doyen de la faculté de médecine, cadre Vice-président pour les affaires académiques et Provost. Mais dans des conditions de famine, RAB-11.1 a libéré NHR-49, permettant son entrée nucléaire.
D’autres expériences ont montré que cette libération est déclenchée par l’absence d’un lipide connu sous le nom de pyrophosphate de géranylgéranyle. Parce que les cellules peuvent utiliser presque n’importe quel lipide comme matière première pour fabriquer du pyrophosphate de géranylgéranyle, sa présence a servi de signal universel pour des niveaux de lipides acceptables dans les cellules, a expliqué le Dr Douglas.
Il a ajouté que des recherches antérieures menées par d’autres laboratoires ont montré que les composants de cette voie sont actifs dans un certain nombre de maladies et de problèmes de santé, notamment les maladies métaboliques, les maladies cardiovasculaires, les infections virales, le vieillissement neurologique et certains cancers. La manipulation de cette nouvelle voie de détection des lipides pourrait éventuellement conduire à de nouveaux traitements pour ces conditions, a déclaré le Dr Douglas.
Le Dr Douglas est boursier de la Southwestern Medical Foundation en recherche biomédicale et boursier du Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT).
Parmi les autres chercheurs de l’UT Southwestern qui ont contribué à cette étude figurent Abigail Watterson, Lexus Tatge, Naureen Wajahat, Sonja LB Arneaud, Rene S. Fonseca, Shaghayegh T. Beheshti, Patrick Metang, Melina Mihelakis, Kielen R. Zuurbier, Chase D. Corley, Ishmael Dehghan et Jeffrey G. McDonald.
Abigail Watterson et al, Surveillance des lipides intracellulaires par géranylgéranylation de petites protéines G, Nature (2022). DOI : 10.1038/s41586-022-04729-7