L’instabilité du génome peut provoquer de nombreuses maladies. Les cellules disposent de mécanismes efficaces de réparation de l’ADN. Une équipe de recherche de l’Université de Würzburg a désormais acquis de nouvelles connaissances sur la réponse aux dommages causés à l’ADN.
Chaque fois que des cellules se divisent, le risque de dommages au matériel génétique est élevé. Après tout, la cellule doit dupliquer l’intégralité de son matériel génétique et copier des milliards de lettres génétiques avant de se diviser. Cela entraîne à plusieurs reprises des « erreurs de lecture » du génome.
Cependant, d’autres facteurs sont également responsables de l’accumulation de dommages à l’ADN au cours de la vie d’une personne : l’exposition au soleil, l’alcool et la cigarette ne sont que quelques exemples de facteurs connus pour endommager le matériel génétique et donc provoquer le cancer, entre autres. d’autres choses.
Bien entendu, la cellule n’est pas impuissante face à de telles lésions. Il dispose d’un vaste catalogue de mécanismes cellulaires déclenchés à la suite d’une lésion de l’ADN. La réponse aux dommages à l’ADN, ou DDR en abrégé, est le terme technique pour désigner cela. Des voies de signalisation spécifiques déclenchent généralement la reconnaissance et la réparation immédiates des dommages à l’ADN, garantissant ainsi la survie de la cellule.
Un nouveau regard sur la réponse aux dommages de l’ADN
Une équipe de scientifiques de la Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) en Bavière, en Allemagne, a maintenant examiné de plus près l’une de ces voies de signalisation. Le groupe a identifié un nouveau mécanisme de réponse aux dommages de l’ADN médié via une transcription d’ARN. Leurs résultats contribuent à élargir la vision conceptuelle de la réponse aux dommages de l’ADN et à la lier plus étroitement au métabolisme de l’ARN.
Le Dr Kaspar Burger, chef de groupe de recherche junior au Département de biochimie et de biologie moléculaire, était responsable de cette étude. Le groupe a publié les résultats de leurs enquêtes dans la revue Gènes et développement.
Les transcrits d’ARN comme régulateurs de la stabilité du génome
« Dans notre étude, nous nous sommes concentrés sur les transcrits d’ARN dits longs non codants. Des données antérieures suggèrent que certains de ces transcrits agissent comme des régulateurs de la stabilité du génome », explique Burger.
L’étude s’est concentrée sur le transcrit abondant enrichi en noyau 1, également connu sous le nom de NEAT1, qui se trouve en concentrations élevées dans de nombreuses cellules tumorales. NEAT1 est également connu pour réagir aux dommages à l’ADN et au stress cellulaire. Cependant, son rôle exact dans la réponse aux dommages à l’ADN n’était pas clair auparavant.
« Notre hypothèse était que le métabolisme de l’ARN implique NEAT1 dans la réponse aux dommages de l’ADN afin d’assurer la stabilité du génome », explique Burger. Pour tester cette hypothèse, le groupe de recherche a étudié expérimentalement comment NEAT1 réagit à de graves dommages au génome – appelés cassures double brin de l’ADN – dans les cellules cancéreuses des os humains.
Le résultat : « Nous avons pu montrer que les cassures double brin de l’ADN augmentent à la fois le nombre de transcrits NEAT1 et la quantité de marques N6-méthyladénosine sur NEAT1 », explique le scientifique.
Les marques de méthyladénosine sur les transcrits d’ARN sont un sujet que les scientifiques n’abordent pas depuis très longtemps. Ils relèvent du domaine de l’épitranscriptomique, le domaine de la biologie qui traite de la question de savoir comment les modifications de l’ARN sont impliquées dans la régulation de l’expression des gènes. Les groupes méthyle jouent un rôle clé à cet égard. On sait par exemple que les modifications de l’ARN sont souvent déplacées dans les cellules cancéreuses.
NEAT1 libère un facteur de réparation de l’ADN
Les expériences menées par Burger et son équipe montrent que l’apparition fréquente de cassures double brin de l’ADN provoque une méthylation excessive de NEAT1, ce qui entraîne des modifications dans la structure secondaire de NEAT1.
En conséquence, NEAT1 hautement méthylé s’accumule au niveau de certaines de ces lésions pour permettre la reconnaissance d’un ADN brisé. À son tour, la suppression induite expérimentalement des niveaux de NEAT1 a retardé la réponse aux dommages à l’ADN, entraînant une augmentation des dommages à l’ADN.
NEAT1 lui-même ne répare pas les dommages à l’ADN. Cependant, comme l’a découvert l’équipe de Würzburg, il permet la libération et l’activation contrôlées d’un facteur de réparation de l’ADN se liant à l’ARN. De cette manière, la cellule peut reconnaître et réparer les dommages causés à l’ADN de manière très efficace.
Selon les scientifiques, les connaissances sur le rôle de la méthylation de NEAT1 dans la reconnaissance et la réparation des dommages à l’ADN pourraient ouvrir de nouvelles options thérapeutiques pour les tumeurs à forte expression de NEAT1. Il faut cependant d’abord déterminer si ces résultats obtenus dans des systèmes cellulaires simples peuvent également être transférés à des modèles de tumeurs complexes.
Plus d’informations :
Victoria Mamontova et al, NEAT1 favorise la stabilité du génome via la régulation m6A dépendante de la méthylation de CHD4, Gènes et développement (2024). DOI : 10.1101/gad.351913.124