NOUVELLE-ORLÉANS – Plus de 60% des patients atteints d’un cancer inopérable de la jonction gastrique / œsophagienne (GEJ) ont répondu à la combinaison d’un inhibiteur de CD39 et d’une chimio-immunothérapie, a montré un petit essai clinique.
Les données ont montré 25 réponses, dont quatre réponses complètes, chez 40 patients traités avec l’anticorps monoclonal TTX-030, l’inhibiteur de PD-1 budigalimab et la chimiothérapie FOLFOX6 modifiée. L’analyse limitée aux réponses confirmées a montré quatre réponses complètes et 17 réponses partielles. Les réponses se sont produites dans toute la gamme d’expression de PD-L1.
Des événements indésirables (EI) de grade 3/4 liés au TTX-030 sont survenus chez 20 % des patients, mais un seul patient s’est retiré en raison d’EI liés à l’inhibiteur de CD39, a rapporté Zev Wainberg, MD, de l’Université de Californie à Los Angeles. réunion de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer (AACR).
« Le TTX-030 en association avec le budigalimab et le FOLFOX6 modifié pour le traitement des patients atteints d’un cancer gastrique métastatique HER2 négatif a été bien toléré sans toxicité excessive » et « a montré une activité antitumorale prometteuse », y compris chez les patients atteints de tumeurs basses PD-L1, un CPS (Score positif combiné) de moins de 5 et ceux avec des augmentations intratumorales induites de l’expression de PD-L1 et des lymphocytes T CD8, a noté Wainberg.
« Les résultats soutiennent une évaluation plus approfondie du TTX-030 dans le traitement combiné chez les patients atteints d’un cancer gastrique métastatique », a-t-il ajouté, notant que l’inhibiteur de CD39 peut également être utilisé en association avec la gemcitabine et le nab-paclitaxel (Abraxane) pour les patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique. est examiné.
TTX-030 cible indirectement la voie de production d’adénosine, qui joue un rôle important dans la progression tumorale et la suppression de l’activation immunitaire. L’inhibition de CD39 augmente l’adénosine triphosphate extracellulaire (ATP) et bloque la production d’adénosine, a noté Wainberg. Des études précliniques ont documenté que le TTX-030 augmente l’accumulation d’ATP, entraînant une inhibition de la production d’adénosine et l’inversion de la suppression des lymphocytes T médiée par l’adénosine.
Dans une étude de phase I d’escalade de dose, aucune toxicité limitant la dose (DLT) n’est survenue et la dose maximale tolérée de TTX-030 n’a pas été atteinte. Les études d’innocuité évaluant le TTX-030 dans les thérapies combinées n’ont pas non plus montré de DLT.
L’absence de problèmes de sécurité a conduit à une étude sur le TTX-030 en association avec le budigalimab chez des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique/GEJ localement avancé ou métastatique récemment diagnostiqué. Des études antérieures avaient fourni des preuves de CD39 dans les filtrats immuns du cancer gastro-oesophagien (GEC). L’approbation récente du nivolumab (Opdivo) plus la chimiothérapie a changé la norme de soins pour le traitement de première intention du GEC métastatique, mais d’autres améliorations des options thérapeutiques sont nécessaires, a déclaré Wainberg.
Les investigateurs ont recruté un total de 44 patients (moyenne d’âge 61 ans) dans l’étude multicentrique. Trente (68%) patients avaient un cancer gastrique et les autres avaient une maladie GEJ. Après un suivi médian de 7 mois, 26 (59,1 %) patients sont restés dans l’étude.
Des EI considérés comme liés au TTX-030 sont survenus chez 27 (61,4 %) patients et des EI de grade 3/4 liés au médicament sont survenus chez neuf. Un patient a interrompu sa participation en raison d’un EI lié au traitement (TRAE). De plus, 25 patients (56,8 %) avaient des EILT liés au budigalimab, dont 11 avec des EILT de grade 3/4.
Parmi 40 patients évaluables pour la réponse, le taux de réponse global était de 62,5 %, y compris les réponses non confirmées, et a diminué à 52,5 % lorsque seules les réponses confirmées ont été prises en compte. Le taux de contrôle de la maladie était de 92,5 %, que les réponses confirmées ou non confirmées aient été incluses. Wainberg a déclaré que seuls trois patients n’ont pas connu un certain degré de rétrécissement de la tumeur pendant le traitement.
En ajustant les réponses non confirmées, cinq des 11 patients avec PD-L1 CPS < 1 ont répondu, ainsi que neuf des 12 avec CPS 1-5 et 11 sur 14 avec CPS ≥ 5. En limitant l'analyse aux réponses confirmées, les réponses étaient à tous les CPS niveaux quatre sur 11, huit sur 12 et neuf sur 14.
« Si vous regardez combien de temps ces patients étaient dans l’étude, en particulier les patients avec CPS 1-5 contre 5 ou plus, vous voyez que les quatre ou cinq patients qui étaient les plus longs dans l’étude étaient CPS 1-5 étaient, » dit Waberg. « Cela suggère que nous avons une réponse soutenue impressionnante chez les patients avec un CPS de 1 à 5, pas seulement chez les patients avec un CPS supérieur à 5. »
La principale question non résolue de l’étude est de savoir si l’ajout de TTX-030 offre un avantage supplémentaire par rapport à l’inhibition de PD-1 plus la chimiothérapie, a déclaré le panéliste invité de l’AACR, Ian Chau, MD, du Royal Marsden Hospital de Londres. Il n’existe actuellement aucune donnée de survie sur le TTX-030, tandis que l’essai CheckMate 649 du nivolumab et de la chimiothérapie a montré une amélioration significative par rapport à la chimiothérapie seule et une survie médiane sans progression de 7,7 mois.
« Nous devons donc encore essayer de dépasser au moins cette marque pour savoir s’il y a une amélioration progressive en bloquant le CD39 », a déclaré Chau.
Le développement clinique du budigalimab s’est principalement concentré sur la thérapie combinée avec d’autres médicaments, a-t-il poursuivi. Les données sur les agents uniques se limitent principalement au cancer du poumon et au cancer de la tête et du cou. Les taux de réponse étaient dans la gamme de ce à quoi on pourrait s’attendre avec d’autres anticorps anti-PD-1/L1. Cela soulève la question de savoir si la combinaison était une question de collaboration ou de commodité, a-t-il déclaré.
« Comment avançons-nous dans le développement du TTX-030 dans le cancer de l’œsophage avancé ? » a demandé Chau. « Pensons-nous que le CD39 est une cible suffisamment puissante ? Avons-nous suffisamment de preuves pour passer directement aux essais de phase III ? »
divulgation
L’étude a été soutenue par Trishula Therapeutics.
Wainberg a annoncé des relations avec Merck, EMD Serono, Bayer, Lilly, Acerus, Amgen, Array, Ipsen, Incyte, QED, Novartis, Plexxikon et Bristol Myers Squibb.
Chau a annoncé des relations avec Lilly, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Incyte, Merck Serono, MSD Oncology, OncXerna Therapeutics, Pierre Fabre, Roche/Genentech et Janssen-Cilag.
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La thérapie combinée post-anti-CD39 semble prometteuse dans le cancer gastrique/GEJ est apparue en premier sur Germanic News.