La théorie physique améliore la prédiction du repliement des protéines

Les protéines sont des molécules importantes qui remplissent diverses fonctions essentielles à la vie. Pour fonctionner correctement, de nombreuses protéines doivent se replier dans des structures spécifiques. Cependant, la manière dont les protéines se replient en structures spécifiques est encore largement inconnue. Des chercheurs de l’Université de Tokyo ont développé une nouvelle théorie physique capable de prédire avec précision comment les protéines se replient. Leur modèle peut prédire des choses que les modèles précédents ne peuvent pas prédire. Une meilleure connaissance du repliement des protéines pourrait offrir d’énormes avantages à la recherche médicale ainsi qu’à divers processus industriels.

La recherche, intitulée « Prédiction précise des mécanismes de repliement des protéines par des modèles mécaniques statistiques simples basés sur la structure », est publiée dans Communications naturelles .

Vous êtes littéralement constitué de protéines. Ces molécules en forme de chaîne, constituées de dizaines à des milliers de molécules plus petites appelées acides aminés, forment des éléments comme les cheveux, les os, les muscles, les enzymes pour la digestion, les anticorps pour combattre les maladies, et bien plus encore. Les protéines fabriquent ces éléments en se repliant en diverses structures qui, à leur tour, construisent ces tissus et composants biologiques plus grands.

En en sachant davantage sur ce processus de repliement, les chercheurs peuvent mieux comprendre les processus qui constituent la vie elle-même. Ces connaissances sont également essentielles à la médecine, non seulement pour le développement de nouveaux traitements et de procédés industriels permettant de produire des médicaments, mais également pour comprendre le fonctionnement de certaines maladies, certaines étant des exemples de repliement des protéines qui ont mal tourné. Donc, dire que les protéines sont importantes, c’est un euphémisme ; les protéines font partie de la vie.

Encouragés par l’importance du repliement des protéines, le professeur assistant de projet Koji Ooka du Collège des arts et des sciences et le professeur Munehito Arai du Département des sciences de la vie et du Département de physique se sont lancés dans la tâche d’améliorer les méthodes de prédiction du repliement des protéines. Cette tâche est formidable pour de nombreuses raisons. En particulier, les exigences informatiques nécessaires pour simuler la dynamique des molécules nécessitent un supercalculateur puissant.

Récemment, le programme basé sur l’intelligence artificielle AlphaFold 2 a prédit avec précision les structures résultant d’une séquence d’acides aminés donnée ; mais il ne peut pas donner de détails sur la façon dont les protéines se replient, ce qui en fait une boîte noire. Ceci est problématique, car les formes et les comportements des protéines varient de telle sorte que deux protéines similaires peuvent se replier de manière radicalement différente. Ainsi, au lieu de l’IA, le duo de chercheurs avait besoin d’une approche différente : la mécanique statistique, une branche de la théorie physique.

« Depuis plus de 20 ans, une théorie appelée modèle Wako-Saitô-Muñoz-Eaton (WSME) a ​​prédit avec succès les processus de repliement de protéines comprenant environ 100 acides aminés ou moins, sur la base des structures protéiques natives », a déclaré Arai.

« WSME ne peut évaluer que de petites sections de protéines à la fois, manquant ainsi de connexions potentielles entre des sections plus éloignées. Pour surmonter ce problème, nous avons produit un nouveau modèle, WSME-L, où le L signifie « lieur ». Nos lieurs correspondent à ces interactions non locales et permettent à WSME-L d’élucider le processus de repliement sans les limitations de taille et de forme des protéines, ce que AlphaFold 2 ne peut pas faire », a ajouté Arai.

Mais cela ne s’arrête pas là. Il existe d’autres limitations des modèles de repliement des protéines existants sur lesquels Ooka et Arai ont jeté leur dévolu. Les protéines peuvent exister à l’intérieur ou à l’extérieur des cellules vivantes ; celles à l’intérieur sont d’une certaine manière protégées par la cellule, mais celles à l’extérieur, comme les anticorps, nécessitent des liaisons supplémentaires lors du repliement, appelées liaisons disulfure, qui aident à les stabiliser. Les modèles conventionnels ne peuvent pas prendre en compte ces liaisons, mais une extension de WSME-L appelée WSME-L(SS), où chaque S représente un sulfure, peut le faire.

Pour compliquer encore les choses, certaines protéines ont des liaisons disulfure avant le début du repliement. Les chercheurs ont donc apporté une amélioration supplémentaire appelée WSME-L (SSintact), qui prend en compte cette situation au détriment d’un temps de calcul supplémentaire.

« Notre théorie nous permet de dresser une sorte de carte des voies de repliement des protéines en un temps relativement court : quelques secondes sur un ordinateur de bureau pour les protéines courtes, et environ une heure sur un superordinateur pour les grosses protéines, en supposant que la structure native de la protéine soit disponible par expériences ou prédiction AlphaFold 2 », a déclaré Arai.

« Le paysage qui en résulte permet une compréhension globale des multiples voies de repliement potentielles qu’une longue protéine pourrait emprunter. Et surtout, nous pouvons examiner les structures des états transitoires. Cela pourrait être utile pour ceux qui recherchent des maladies comme la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson – les deux sont causées par des protéines qui échouent. En outre, notre méthode peut être utile pour concevoir de nouvelles protéines et enzymes capables de se replier efficacement en structures fonctionnelles stables, à des fins médicales et industrielles », a poursuivi Arai.

Bien que les modèles produits ici reflètent avec précision les observations expérimentales, Ooka et Arai espèrent qu’ils pourront être utilisés pour élucider les processus de repliement de nombreuses protéines qui n’ont pas encore été étudiées expérimentalement. Les humains possèdent environ 20 000 protéines différentes, mais les processus de repliement n’ont été étudiés de manière approfondie que pour une centaine d’entre elles.