Souvent appelées les « centrales électriques de la cellule », les mitochondries sont bien connues pour leur rôle de fournisseurs d’énergie, mais ces organites sont également essentielles au maintien de notre santé globale. Le stress mitochondrial est associé au vieillissement et aux maladies liées à l’âge, y compris la neurodégénérescence, mais la compréhension des mécanismes moléculaires derrière cette signalisation du stress mitochondrial est limitée. Maintenant, une étude menée par des scientifiques de Scripps Research a révélé une étape importante dans ce processus.
La nouvelle étude, publiée le 7 août 2023, dans la revue Nature Biologie structurale et moléculaire, montre comment une structure protéique mitochondriale est nécessaire pour activer la réponse intégrée au stress (ISR) de la cellule, une voie critique qui aide nos cellules à rester en bonne santé. Les chercheurs pensent que cette structure mitochondriale, composée d’une protéine appelée DELE1, pourrait servir de cible à de futures thérapies pour les maladies liées à l’âge.
« Comprendre les détails moléculaires de cette voie de signalisation pourrait nous aider à développer potentiellement des traitements pour une gamme de maladies, telles que les maladies neurodégénératives, le cancer et les maladies cardiaques », déclare le premier auteur Jie Yang, Ph.D., stagiaire postdoctoral au laboratoire de Gabriel Lander de Scripps Research.
Afin de maintenir la fonction et la santé cellulaires, les mitochondries doivent continuellement détecter et répondre aux facteurs de stress, tels que les infections virales et la carence en fer. Cependant, leur capacité à le faire diminue à mesure que les gens vieillissent.
« Comme toutes les autres parties de notre corps, les mitochondries vieillissent et deviennent légèrement moins productives », explique le co-auteur Kelsey Baron, étudiant diplômé du laboratoire de Luke Wiseman à Scripps Research. « Lorsque vous avez cette perte de productivité mitochondriale, vos cellules n’ont pas autant d’énergie pour combattre différents facteurs de stress, et de nombreuses personnes pensent que c’est un déclencheur majeur de la neurodégénérescence. »
Une méthode par laquelle les mitochondries gèrent le stress consiste à activer l’ISR. Des études antérieures ont montré que la protéine DELE1 est impliquée dans l’activation de cette réponse intégrée au stress, mais jusqu’à présent, on en savait peu sur la structure moléculaire de la protéine. Caractériser la structure de DELE1 est une étape clé pour comprendre et traiter les maladies associées au stress mitochondrial.
Les chercheurs se sont concentrés sur un fragment de DELE1, l’extrémité C-terminale, connue pour être activement impliquée dans l’initiation de l’ISR. Lorsqu’ils ont isolé ce fragment, ils ont été surpris de constater qu’il était beaucoup plus lourd que prévu, ce qui suggérait que plusieurs copies du fragment protéique se liaient ensemble. En utilisant la microscopie électronique, l’équipe a montré que ce complexe protéique (ou oligomère) était un cylindre hautement symétrique composé de huit fragments identiques, c’est-à-dire un octamère.
« Il était complètement inattendu qu’il forme cette structure oligomérique beaucoup plus grande », déclare le co-auteur principal de l’étude, Gabriel Lander, Ph.D., professeur au Département de biologie structurale et computationnelle intégrative de Scripps Research. « C’est un peu comme deux araignées à quatre pattes dont les pattes sont entrelacées pour former cette structure cylindrique flexible. »
Les chercheurs ont capturé plus de 12 000 images au microscope électronique de l’octamère, puis ont utilisé des algorithmes pour produire un modèle structurel en trois dimensions. Ensuite, en examinant les positions des différents acides aminés (les éléments constitutifs des protéines) au sein de la structure, ils ont pu identifier les acides aminés impliqués dans la liaison et l’assemblage de l’octamère.
Pour tester si cette oligomérisation de DELE1 est nécessaire pour activer l’ISR, les chercheurs ont ensuite introduit des mutations dans certains des acides aminés clés, ce qui perturberait la capacité de DELE1 à se lier. Lorsqu’ils ont cultivé des cellules contenant cette version mutée et non oligomérisable de DELE1, les cellules ont été incapables d’activer l’ISR, ce qui suggère que l’oligomérisation est essentielle à l’activation de cette voie de signalisation du stress.
La prochaine étape consiste à trouver des moyens d’utiliser ces informations structurelles pour manipuler ces voies, notamment dans différentes maladies et troubles, selon les chercheurs.
« Savoir que cette étape d’oligomérisation est un site potentiel de régulation nous donne une plate-forme pour le développement potentiel de médicaments », déclare le co-auteur principal Luke Wiseman, Ph.D., professeur au Département de médecine moléculaire de Scripps Research. « Nous pensons que cibler cette voie a le potentiel d’améliorer les résultats dans une variété de troubles différents. »
En plus de Jie Yang, Kelsey Baron, Luke Wiseman et Gabriel Lander, les auteurs de l’étude « L’oligomérisation DELE1 favorise l’activation intégrée de la réponse au stress », incluent Daniel E. Pride, Anette Schneemann, Wenqian Chen et Albert S. Song de Scripps Research ; et Xiaoyan Guo, Giovanni Aviles et Martin Kampmann de l’Université de Californie à San Francisco.
Plus d’information:
Jie Yang et al, l’oligomérisation DELE1 favorise l’activation intégrée de la réponse au stress, Nature Biologie structurale et moléculaire (2023). DOI : 10.1038/s41594-023-01061-0