Le succès retentissant des nouveaux médicaments contre l’obésité, comme Ozempic, et les surprises qu’ils réservent quant à leurs bénéfices au-delà de leur objectif initial sont tels que il y a beaucoup de questions qui sont à moitié résolues ou, directement, inconnues.
« Nous sommes excités mais c’est comme un joueur qui est encore dans la carrière ». Qui fait cette analogie est Christophe Moralesendocrinologue à l’hôpital Virgen Macarena de Séville et l’un des médecins qui ont le plus travaillé avec cette nouvelle génération de médicaments : il les teste dans le cadre d’essais cliniques depuis plus d’une décennie.
« Nous avons bon espoir mais nous devons continuer à enquêter », souligne-t-il, rappelant que, malgré les bénéfices de toutes sortes observés, ces médicaments « ne sont pas une baguette magique, ils doivent être gérés par du personnel expert dans le cadre d’un programme qui apporte son soutien et accompagne le patient pour atteindre son objectif ».
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En fait, le sémaglutide, qui est le nom de l’ingrédient actif d’Ozempic, n’est ni le premier de cette classe de médicaments, ni le dernier. Ces dernières années, des médicaments basés sur la même voie et la combinant avec d’autres approches hormonales ont atteint des phases cliniques (essais sur l’homme avant mise sur le marché).
Approuvés en Espagne sont l’exénatide (Byetta), le liraglutide (Saxenda) et le sémaglutide. En investigation clinique, on distingue le tirzépatide, le cagri-sema, le suvodutide, le pemvidutide, le retatrtutide, l’orforglipron, etc. Ils partent tous du GLP-1, un peptide de type glucagon-like 1, une hormone synthétisée par les cellules L de l’intestin qui régule la concentration de glucose dans le sang et stimule la sécrétion d’insuline.
un article récent publié dans Nature Metabolism a rendu compte de l’évolution de ces médicaments. Ses effets sont foudroyants : ils diminuent la présence de glucose – et de LDL, le « mauvais » cholestérol – dans le sang, diminuent l’appétit et la consommation alimentaire, abaissent la tension artérielle, ralentissent la vidange de l’estomac (qui contribue à la satiété), favorisent la sécrétion d’insuline. et minimiser l’excrétion de l’albumine dans l’urine.
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Mais il a aussi soulevé certaines questions. Par exemple: « […] le mécanisme d’action précis du GIP reste à connaître, et son rôle chez l’homme reste certainement à clarifier », a-t-il noté. Le GIP (polypeptide inhibiteur gastrique) se combine avec le GLP-1 et produit des résultats spectaculaires en matière de perte de poids.
Cependant, en soi, ne produit pas plus qu’une légère perte de poidset son effet est différent chez la souris (chez laquelle tous ces médicaments sont testés avant de tester leurs effets chez l’homme) et chez l’homme.
Daniel Drucker, l’un des premiers à enquêter sur le GLP-1, a admis dans un reportage dans le New York Times que « personne ne comprend vraiment pourquoi » cette combinaison a si bien fonctionné.
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En outre, on ne sait pas non plus quel mécanisme permet à Ozempic, qui est injecté une fois par semaine, d’obtenir une perte de poids plus importante que Saxenda, qui est injecté une fois par jour, tous deux basés sur des analogues du GLP-1, alors que Novo Nordisk, qui est injecté une fois par jour, a développé les deux médicaments, cherchait à réduire le nombre d’injections et non à améliorer la perte de poids.
Et c’est ça Le GLP-1 a une demi-vie de quelques minutes seulement.. Depuis quatre décennies maintenant, les chercheurs tentent de trouver des moyens d’accentuer ses effets spectaculaires mais éphémères.
Ce que recherchait la société pharmaceutique n’était même pas d’agir contre l’obésité mais contre le diabète de type 2. En effet, alors que Saxenda est déjà autorisé pour contrôler le poids, l’indication d’Ozempic continue d’être uniquement le diabète.
des réductions de poids spectaculaires
Alors que le liraglutide permet une perte de poids de 5 %, le sémaglutide atteint 15 %. Ces jalons seront bientôt dépassés : le tirzépatide, une combinaison de GLP-1 et de GIP, rapporte une réduction du poids corporel de 22 %, et le retatrutide atteint 24,2 % du poids. C’est-à-dire, près d’un quart du poids corporel en moins d’un an.
Ce dernier est un « triple agoniste », explique Cristóbal Morales. « Il agit sur le GLP-1, le GIP et le glucagon ». Cette dernière hormone est libérée naturellement par le pancréas lorsque le taux de glucose baisse. Son agoniste produit l’effet inverse.
« Je les appelle peptides de la faim car ils régulent l’appétit au niveau du système nerveux central », dit-il. Elle a un effet au niveau cérébral sur l’appétit, mais aussi sur le tissu adipeux et la vitesse de vidange gastrique.. C’est un autre mystère : comment les molécules sécrétées dans l’intestin semblent atteindre toutes les parties du corps en grande quantité.
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Pour Morales, cependant, ce qui le fascine, c’est ce « hasard » qui a conduit à une révolution dans la gestion du métabolisme. « Je n’ai jamais rien vu de pareil depuis 20 ans en tant qu’endocrinologue. »
« J’ai des patients dans les essais cliniques qui ont perdu 30 ou 40 kilos. Ils ont une seconde chance dans la vie : diabète, apnée du sommeil, problèmes mécaniques disparaissent… »
C’est pourquoi il s’appuie sur de vastes programmes d’essais cliniques, où la sécurité et tous les effets de ces médicaments sont étroitement surveillés.
Le dernier d’entre eux a été publié ce vendredi, où a été évaluée l’efficacité d’Ozempic contre l’insuffisance cardiaque chez les patients obèses mais sans diabète. Financé par Novo Nordisk – déjà la deuxième plus grande entreprise en Europe en termes de valeur marchande – et présenté dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterreconclut que le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction importante des symptômes et des limitations physiques des patients, de grandes améliorations de l’exercice et une perte de poids importante (13,3 %).
« Quand on va plus loin, au-delà de la perte de poids, il y a un bénéfice pour la santé. Et maintenant, cela a été démontré sans diabète. Cela change tout parce que c’est le rêve de tout le monde, maintenir un poids santé. Ce n’est pas quelque chose d’esthétique », Morales maintient.
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