Quelque chose bouge dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique, ou SLA, une maladie dégénérative dévastatrice dans laquelle la plupart des patients meurent entre deux et cinq ans après un diagnostic de confirmation. Il était temps: le seul médicament homologué en Europe, le riluzole, a plus de 20 ans. Deux autres pourraient arriver d’ici quelques mois ou quelques années. Aujourd’hui, quelques études ambitieuses ont utilisé la reprogrammation cellulaire pour trouver des traitements pouvant cibler un large éventail de patients.
Parce que la SLA est une maladie très variable, dans ses causes et ses manifestations. Il existe des mutations génétiques associées à son apparition mais dans la grande majorité des cas son origine est inconnue. Pour cette raison, l’équipe du Département de biologie des cellules souches et de médecine régénérative de l’Université de Californie du Sud dirigée par Justin Ichida a tenté une approche différente : reprogrammer les cellules des patients et tester des médicaments contre eux.
La reprogrammation cellulaire a marqué un avant et un après dans la recherche scientifique : il n’était plus nécessaire d’utiliser des cellules souches embryonnaires, mais n’importe quel type de cellule peut être transformé en une seule. Shinya Yamanaka l’a découvert en 2006 et a remporté le prix Nobel six ans plus tard.
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Ainsi, l’équipe d’Ichida a utilisé des cellules du sang et de la peau de patients SLA et les a reprogrammées pour obtenir des cellules nerveuses motrices, qui sont celles affectées par la maladie. De cette façon, ils ont pu tester sur eux des milliers de médicaments approuvés et voir quels effets ils généraient.
Dans la première de deux études, publiée dans le Le magazine des cellules souches cellulaires, décrivez l’une des voies potentielles qu’ils ont trouvées. Certains des médicaments qui se sont révélés les plus efficaces augmentaient l’activité androgénique, stimulant la production de ce type d’hormones (y compris la testostérone).
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L’étape suivante n’était pas de tester ces médicaments sur des modèles animaux ou chez l’homme, mais de rechercher le mécanisme par lequel cette activation des androgènes s’est avérée efficace. Donc, ils ont atteint le gène SYF2 et ont découvert qu’en le supprimant, ils augmentaient la survie de ces motoneurones obtenu par reprogrammation cellulaire.
L’agréable surprise est venue lorsqu’ils ont observé que l’inhibition de ce gène était liée à la protéine TDP-43, impliquée dans près de 97 % des cas de SLA. De plus, en obtenant la suppression de SYF2 dans des modèles murins de la pathologie, ils ont pu réduire la neurodégénérescence, le dysfonctionnement moteur et d’autres symptômes.
Une maladie très variable
La deuxième voie trouvée grâce à l’utilisation de la reprogrammation cellulaire a été publiée ce mardi dans le magasin de cellules. A cette occasion, ils ont observé comment l’inhibition d’une kinase améliorait la pathologie.
Ce sont des enzymes – des protéines qui accélèrent les réactions chimiques dans le corps – qui peuvent activer d’autres molécules en y ajoutant des phosphates. La kinase inhibée est appelée PIKFYVE, qui régule une mécanisme d’entretien des protéines par exocytosec’est-à-dire expulser des substances à l’extérieur de la cellule.
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En supprimant l’activité de cette kinase, des cellules nerveuses reprogrammées de patients atteints de différents types de la maladie ont réduit leur dégénérescence et allongé leur vie, ce qu’ils ont également observé dans des modèles animaux de la SLA (chez les mouches des fruits, les vers ronds et les souris).
Les chercheurs ont utilisé le médicament apilimod, un médicament censé traiter des affections telles que la polyarthrite rhumatoïde, mais également à l’étude en tant qu’antiviral et anticancéreux, pour obtenir l’inhibition de PIKFYVE.
Ces deux approches thérapeutiques de la SLA sont encore aux premiers stades de développement mais présentent un grand potentiel car ils ciblent plusieurs formes de la maladiede celles liées à une mutation spécifique du génome à celles dont le mécanisme déclencheur n’a pas encore été découvert.
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