Les micro-organismes, en particulier les bactéries, sont d’habiles chimistes capables de produire une diversité impressionnante de composés chimiques connus sous le nom de produits naturels. Ces métabolites offrent aux microbes des avantages évolutifs majeurs, tels que leur permettre d’interagir les uns avec les autres ou avec leur environnement et aider à se défendre contre différentes menaces. En raison des diverses fonctions des produits naturels bactériens, beaucoup ont été utilisé comme traitements médicaux comme les antibiotiques et les anticancéreux.
Les espèces microbiennes vivantes aujourd’hui ne représentent qu’une infime partie de la vaste diversité de microbes qui ont habité la Terre au cours des 3 derniers milliards d’années. L’exploration de ce passé microbien présente des opportunités passionnantes pour récupérer une partie de leur chimie perdue.
L’étude directe de ces métabolites dans des échantillons archéologiques est pratiquement impossible en raison de leur mauvaise conservation au fil du temps. Cependant, les reconstruire à l’aide des schémas génétiques de microbes morts depuis longtemps pourrait ouvrir la voie.
Nous sommes une équipe de anthropologues, archéogénéticiens et biochimistes qui étudient les microbes anciens. Par générant des composés chimiques jusqu’alors inconnus à partir des génomes reconstruits d’anciennes bactéries, notre recherche récemment publiée fournit une preuve de concept pour l’utilisation potentielle de microbes fossiles comme source de nouveaux médicaments.
Reconstruire des génomes anciens
La machinerie cellulaire produisant des produits naturels bactériens est codée dans des gènes qui sont généralement très proches les uns des autres, formant ce qu’on appelle grappes de gènes biosynthétiques. De tels gènes sont difficiles à détecter et à reconstruire à partir d’ADN ancien car le matériel génétique très ancien se décompose au fil du temps, se fragmentant en milliers, voire en millions de morceaux. Le résultat final est de nombreux minuscules fragments d’ADN moins de 50 nucléotides de long tous mélangés ensemble comme un puzzle confus.
Nous avons séquencé des milliards de ces anciens fragments d’ADN, puis amélioré un processus bioinformatique appelé assemblage de novo pour ordonner numériquement les anciens fragments d’ADN dans des tronçons allant jusqu’à 100 000 nucléotides de long, soit une amélioration de 2 000 fois. Ce processus nous a permis d’identifier non seulement les gènes présents, mais également leur ordre dans le génome et la façon dont ils diffèrent des gènes bactériens connus aujourd’hui – des informations clés pour découvrir leur histoire évolutive et leur fonction.
Cette méthode nous a permis de jeter un regard sans précédent sur les génomes de microbes vivant jusqu’à il y a 100 000 ans, y compris des espèces inconnues aujourd’hui. Nos découvertes repoussent auparavant le plus ancien génomes microbiens reconstruits par plus de 90 000 ans.
Dans les génomes microbiens que nous avons reconstruits à partir d’ADN extrait de tartre dentaire ancien, nous avons trouvé un groupe de gènes partagé par une forte proportion d’hommes de Néandertal et d’humains anatomiquement modernes vivant à l’époque Paléolithique moyen et supérieur qui a duré il y a 300 000 à 12 000 ans. Ce cluster portait le caractéristiques moléculaires d’un ADN très ancien et appartenait au genre bactérien Chlorobiumun groupe de bactéries soufrées vertes capables de photosynthèse.
Nous avons inséré une version synthétique de ce groupe de gènes dans une bactérie « moderne » appelée Protégènes de Pseudomona afin qu’il puisse produire les composés chimiques codés dans les anciens gènes. En utilisant cette méthode, nous avons pu isoler deux composés jusqu’alors inconnus que nous avons nommés paléofurane A et B et déterminer leur structure chimique. La resynthèse de ces molécules en laboratoire à partir de zéro a confirmé leur structure et nous a permis de produire de plus grandes quantités pour une analyse plus approfondie.
En reconstruisant ces anciens composés, nos découvertes mettent en évidence comment les échantillons archéologiques pourraient servir de nouvelles sources de produits naturels.
Extraction de produits naturels anciens
Les microbes évoluent et s’adaptent constamment à leur environnement. Parce que les environnements qu’ils habitent aujourd’hui diffèrent de ceux de leurs ancêtres, les microbes produisent probablement aujourd’hui des produits naturels différents de ceux des anciens microbes d’il y a des dizaines de milliers d’années.
Aussi récemment que Il y a 25 000 à 10 000 ansla Terre a subi un changement climatique majeur en passant du climat plus froid et plus volatil Époque du Pléistocène au plus chaud et au plus tempéré Époque holocène. Les modes de vie humains ont également radicalement changé au cours de cette transition, car les gens ont commencé à vivre en dehors des grottes et ont de plus en plus expérimenté la production alimentaire. Ces changements les ont mis en contact avec différents microbes à travers l’agriculture, l’élevage et leurs nouveaux environnements bâtis. L’étude des bactéries de l’ère du Pléistocène peut donner un aperçu des espèces bactériennes et des gènes biosynthétiques qui ne sont plus associés aux humains aujourd’hui, et peut-être même des microbes qui ont disparu.
Alors que la quantité de données recueillies par les scientifiques sur les organismes biologiques a augmenté de façon exponentielle au cours des dernières décennies, le nombre de nouveaux antibiotiques a stagné. Ceci est particulièrement problématique lorsque les bactéries sont capables d’échapper aux traitements antibiotiques existants plus rapidement que les chercheurs ne peuvent en développer de nouveaux.
En reconstruisant des génomes microbiens à partir d’échantillons archéologiques, les scientifiques peuvent puiser dans la diversité cachée des produits naturels qui auraient autrement été perdus au fil du temps, augmentant ainsi le nombre de sources potentielles à partir desquelles ils peuvent découvrir de nouveaux médicaments.
Mise à l’échelle d’anciennes molécules
Notre étude a montré qu’il est possible d’accéder aux produits naturels du passé. Pour puiser dans la grande diversité des composés chimiques codés dans l’ADN ancien, nous devons maintenant rationaliser notre méthodologie pour qu’elle demande moins de main-d’œuvre.
Nous optimisons et automatisons actuellement notre processus pour identifier plus rapidement et de manière plus fiable les gènes biosynthétiques dans l’ADN ancien. Nous mettons également en place des systèmes robotisés de manipulation de liquides pour compléter les étapes chronophages de pipetage et de culture bactérienne de nos méthodes. Notre objectif est d’intensifier le processus pour pouvoir traduire une grande quantité de données sur les microbes anciens en découverte de nouveaux agents thérapeutiques.
Bien que l’on puisse recréer des molécules anciennes, leurs rôles biologiques et écologiques sont difficiles à déchiffrer. Puisque les bactéries qui produisaient à l’origine ces composés n’existent plus, nous ne pouvons pas les cultiver ou les manipuler génétiquement. Une étude plus approfondie devra s’appuyer sur des bactéries similaires que l’on peut trouver aujourd’hui. Reste à savoir si les fonctions de ces composés sont restées les mêmes chez les parents modernes des anciens microbes. Bien que les fonctions originales de ces composés pour les microbes anciens puissent être inconnues, ils ont encore le potentiel d’être réutilisés pour traiter les maladies modernes.
En fin de compte, nous visons à apporter un nouvel éclairage sur l’évolution microbienne et à lutter contre la crise actuelle des antibiotiques en fournissant un nouvel axe temporel pour la découverte d’antibiotiques.
Cet article est republié de La conversation sous licence Creative Commons. Lis le article original.