Un système immunitaire humain est très similaire au jeu de société souricière : c’est un système Rube Goldberg de pièces en interaction. Ce n’est qu’au lieu d’une balle qui tombe et qui fait sauter un petit plongeur dans une baignoire – qui à son tour tend un piège à certaines souris en plastique – que les protéines stimulent d’autres protéines pour activer les cellules immunitaires et les diriger vers les germes. Mais lorsque ces protéines dirigent par erreur les cellules immunitaires vers des tissus sains, des maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques peuvent se développer, qui attaquent les neurones.
Une nouvelle étude menée par Kelly Monaghan – un chercheur à la West Virginia University School of Medicine – suggère qu’une partie du système immunitaire « Rube Goldberg » est une cible potentielle prometteuse pour les thérapies contre la SEP.
« Chaque fois que vous avez des problèmes de système nerveux central, vous devez passer par une série d’étapes pour faire pénétrer les cellules dans le cerveau ou la moelle épinière », a déclaré Monaghan, étudiant diplômé au Département de microbiologie, d’immunologie et de biologie cellulaire. « Une meilleure compréhension des mécanismes immunitaires associés à la SEP peut aider à développer de nouvelles thérapies. »
Leurs conclusions ont été publiées dans les Actes de l’Académie nationale des sciences.
Leur étude – financée par les National Institutes of Health – s’est concentrée sur STAT5, l’une des nombreuses protéines qui circulent dans le corps et peuvent activer ou désactiver les gènes.
« STAT5 est un facteur de transcription », a déclaré Monaghan. « Il fait partie de la famille de protéines STAT et joue de nombreux rôles divers dans la prolifération et l’inflammation cellulaires. Surtout, les protéines STAT5 doivent former des dimères pour réguler l’expression des gènes. L’interaction de deux dimères conduit à la formation de tétramères qui régulent un ensemble indépendant de gènes cibles. »
Monaghan et ses collègues ont voulu savoir si les tétramères STAT5 jouent un rôle dans la signalisation aux globules blancs d’interagir et de se déplacer dans les méninges. Lorsqu’ils jouaient un tel rôle, les chercheurs voulaient en savoir plus.
« Si vous ne le savez pas, les méninges sont une série de trois membranes qui entourent le système nerveux central », a-t-elle déclaré. « Ils agissent comme une sorte de point de contrôle, si vous voulez, pour réguler la migration des cellules dans le cerveau ou la moelle épinière. »
L’infiltration de cellules immunitaires dans les méninges est une caractéristique de la sclérose en plaques.
En particulier, Monaghan voulait étudier la chaîne moléculaire d’événements qui pourraient entraîner des tétramères STAT5 commandant une autre protéine – appelée CCL17 – pour dire aux lymphocytes T, un type de globules blancs, d’attaquer le système nerveux central par un « tir ami ».
Monaghan et son équipe ont utilisé deux groupes de souris pour étudier ce problème. Le premier groupe avait été génétiquement modifié afin que leurs protéines tétramères STAT5 ne puissent pas se réorganiser d’une manière qui déclencherait la réponse problématique CCL17. Le deuxième groupe était génétiquement normal.
Les chercheurs ont injecté aux deux groupes de souris des lymphocytes T réactifs à la myéline pour déclencher une forme expérimentale de SEP appelée encéphalomyélite auto-immune expérimentale, ou EAE.
En réponse, les souris génétiquement normales ont développé l’EAE de manière conventionnelle, mais pas les souris génétiquement modifiées. La perturbation de leur « réaction en chaîne » tétramère STAT5 les a protégés de la maladie.
« Cela ne s’est pas complètement dissipé, mais c’était beaucoup moins grave », a déclaré Monaghan. « Il était assez convaincant qu’ils aient développé une maladie moins grave, suggérant que CCL17 est la protéine pathogène agissant en aval des tétramères STAT5. »
Non seulement les souris génétiquement modifiées ont montré une paralysie plus légère et retardée, mais un examen ultérieur de leur moelle épinière a révélé des nerfs plus sains qui transmettaient mieux les signaux.
« La SEP est très compliquée », a déclaré Monaghan. « Nous avons découvert que les interactions immunitaires complexes entre les cellules aident vraiment à comprendre cette maladie. »
Selon la National Multiple Sclerosis Society, des résultats comme ceux obtenus dans cette étude pourraient indiquer de futurs traitements pour la SEP, une maladie qui touche plus de 2,3 millions de personnes dans le monde.
« Les patients qui reçoivent un diagnostic de SEP souffrent à vie et, malheureusement, leurs symptômes cliniques s’aggravent à mesure que la maladie progresse », a déclaré Edwin Wan, mentor et professeur adjoint de Monaghan au Département de microbiologie, d’immunologie et de biologie cellulaire. « Les médicaments actuels pour les traitements de la SEP sont assez efficaces pour réduire le taux de récidive, mais ne peuvent pas arrêter la progression de la maladie. Le goulot d’étranglement dans le développement de médicaments plus efficaces est que nous n’avons pas une image complète de la façon dont la maladie commence et progresse. »
Les résultats de l’étude permettent de compléter ce tableau en rapprochant les traitements hypothétiques de la SEP de la réalité.
« Je pense que ces résultats pourraient également avoir des implications plus larges pour d’autres maladies auto-immunes », a déclaré Monaghan, « car il existe potentiellement plusieurs autres maladies auto-immunes qui sont régulées par les tétramères STAT5 et la signalisation en aval, ce qui est assez excitant. »
La recherche rapportée dans cette publication a été soutenue par les National Institutes of Allergy and Infectious Diseases des National Institutes of Health sous le numéro de subvention P20GM109098. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles du NIH.