La recherche pourrait permettre la synthèse sur la chaîne de montage de médicaments contenant des amines courants

Une équipe de recherche de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign a découvert un moyen de produire une classe spéciale de molécules qui pourrait ouvrir la porte à de nouveaux médicaments pour traiter des maladies actuellement incurables.

Ouvrez l’armoire à pharmacie et vous y trouverez probablement des dérivés organiques de l’ammoniac, appelés amines. Ils sont l’une des structures les plus répandues dans les médicaments aujourd’hui. Plus de 40 % des médicaments et des candidats-médicaments contiennent des amines, et 60 % de ces amines sont tertiaires, ainsi nommées pour les trois carbones liés à un azote.

Les amines tertiaires se trouvent dans certains des médicaments humains les plus efficaces, notamment les antibiotiques, les médicaments contre le cancer du sein et la leucémie, les analgésiques opioïdes, les antihistaminiques, les anticoagulants, les traitements contre le VIH, les antimigraineux, etc. Ils augmentent la solubilité d’un médicament et peuvent déclencher ses principales fonctions biologiques.

Malgré la prévalence de cette classe particulière de molécules dans les médicaments aujourd’hui, une grande partie du potentiel fonctionnel des amines tertiaires reste probablement inexploitée.

En effet, leur processus traditionnel de fabrication nécessite des conditions spécifiques et contrôlées qui limitent intrinsèquement la découverte de nouvelles amines tertiaires, qui pourraient potentiellement traiter un large éventail de maladies actuellement incurables.

Maintenant, une équipe de recherche de l’Illinois dirigée par le professeur de chimie Lycan M. Christina White et les étudiants diplômés Siraj Ali, Brenna Budaitis et Devon Fontaine ont découvert une nouvelle réaction chimique, une réaction de couplage croisé d’amination carbone-hydrogène, qui crée une réaction plus rapide, manière plus simple de fabriquer des amines tertiaires sans les limitations inhérentes aux méthodes classiques. Les chercheurs pensent que cela pourrait également être utilisé pour découvrir de nouvelles réactions avec l’azote.

Cette nouvelle réaction dans la boîte à outils du chimiste transforme le procédé traditionnel de construction des amines tertiaires – avec ses réactions chimiques classiques qui nécessitent des conditions hautement spécialisées propres à chaque molécule – en un procédé pouvant être réalisé dans des conditions générales ouvertes à l’air et à l’humidité avec le potentiel pour l’automatisation.

Comme le décrivent les chercheurs dans leur article récemment publié dans Sciencecette nouvelle procédure utilise un catalyseur métallique découvert par leur groupe (Ma-WhiteSOX/palladium) et deux blocs de construction – des hydrocarbures abondants (oléfines contenant une liaison C-H adjacente) et des amines secondaires – pour générer une variété d’amines tertiaires.

Cela a le potentiel, a expliqué White, pour les chimistes de prendre beaucoup d’amines secondaires différentes et de les coupler à beaucoup d’oléfines différentes, que vous pouvez acheter ou fabriquer facilement.

« Et ce sont des matières premières stables. Vous pouvez les avoir dans des conteneurs individuels, les mélanger et les assortir, et utiliser notre catalyseur pour créer de nombreuses combinaisons différentes d’amines tertiaires », a déclaré White. « La flexibilité de cette réaction facilite le processus de découverte de médicaments à base d’amines tertiaires. »

La différence entre les réactions classiques et cette nouvelle réaction pour la fabrication d’amines tertiaires est comme la différence entre choisir un sandwich de spécialité à partir d’un menu et créer votre propre sandwich à partir d’un ensemble diversifié d’ingrédients – vous avez beaucoup plus de flexibilité en termes de choix.

Ce système très flexible de fabrication d’amines tertiaires est également très pratique.

« Vous pourriez, en principe, le faire fonctionner sur votre cuisinière », explique White. « Vous n’avez pas besoin de le manipuler avec beaucoup de précautions, vous pouvez le faire fonctionner à l’air libre et vous n’avez pas à exclure l’eau. Vous avez juste besoin de vos matières premières, du catalyseur palladium/SOX et d’un peu de chaleur. Il devrait fonctionner exactement comme nous le faisons en laboratoire. »

White a expliqué que lorsqu’une société pharmaceutique veut fabriquer des amines tertiaires, elle doit souvent utiliser des procédures spécialisées, mais cette réaction vous permet de prendre deux matières premières simples, souvent commerciales, et de les assembler en utilisant la même procédure.

« Parce que les conditions sont si simples et fonctionnent pour tant d’amines et d’oléfines différentes, il existe un grand potentiel pour adopter cette réaction pour l’automatisation », a déclaré White.

Le défi majeur que l’équipe a surmonté dans cette découverte a été de résoudre un problème de longue date dans la chimie de la fonctionnalisation C—H : remplacer un atome d’hydrogène sur la structure carbonée d’une molécule par une amine secondaire basique pour fabriquer directement des amines tertiaires.

Les catalyseurs métalliques préfèrent interagir avec les amines basiques plutôt qu’avec les liaisons CH dans l’oléfine. L’équipe a émis l’hypothèse que les sels d’amine (sels d’amine-BF3 faciles à utiliser et à stocker) peuvent empêcher cette interaction avec le catalyseur.

Comme un barrage modulant le débit de l’eau, le catalyseur palladium/SOX de l’équipe régule la lente libération des amines des sels et assure le couplage de l’amine secondaire et de l’hydrocarbure pour former le produit amine tertiaire.

Démontrant la puissance de cette nouvelle réaction chimique, les chercheurs ont fabriqué 81 amines tertiaires dans leur étude, couplant une large gamme d’amines secondaires complexes et pertinentes sur le plan médical à de nombreuses oléfines complexes contenant une fonctionnalité réactive. Cela inclut la fonctionnalité qui est réactive avec les amines secondaires dans les procédés traditionnels de fabrication des amines tertiaires.

Démontrant davantage le potentiel de découverte de nouveaux médicaments, l’équipe de recherche a également appliqué cette nouvelle réaction aux synthèses efficaces de 12 composés médicamenteux existants, dont Abilify, un médicament antipsychotique, Naftin, un antifongique, ainsi que 11 dérivés médicamenteux complexes. , y compris les antidépresseurs, Paxil et Prozac, et l’anticoagulant, Plavix.

En plus de cette réaction utilisée dans l’industrie pharmaceutique comme plate-forme pour accélérer la découverte de nouveaux médicaments à base d’amine tertiaire, les chercheurs pensent également que leur stratégie de libération lente contrôlée par un catalyseur pourrait être utilisée par d’autres chercheurs pour découvrir de nombreuses nouvelles réactions supplémentaires avec azote.