Des chimistes de l’Université de Groningue ont trouvé un moyen simple de produire des Z-alcènes chiraux auparavant inaccessibles, des molécules qui offrent un raccourci synthétique important pour la production de molécules bioactives.
Au lieu de huit à dix étapes de synthèse pour produire ces molécules, la nouvelle réaction peut se faire en trois étapes, sans nécessiter aucune purification. La clé réside dans une molécule de phosphine qui est normalement utilisée pour fabriquer des catalyseurs contenant des métaux mais qui s’avère être le point de départ idéal pour cette réaction chimique. Les résultats ont été publiés dans Avancées scientifiques le 13 janvier.
Les composés organiques sont très polyvalents. Leurs atomes de carbone peuvent être reliés par des liaisons simples, doubles ou triples. De plus, de nombreuses molécules biologiquement importantes contiennent des centres chiraux, des parties de la molécule qui peuvent se trouver dans deux positions d’image miroir, comparables à une main gauche et une main droite. Les molécules qui ont une double liaison, un centre chiral et un groupe réactif pour les modifications synthétiques les unes à côté des autres sont également importantes, mais les chimistes trouvent qu’elles sont très difficiles à fabriquer.
Instable
Les alcènes sont des composés qui contiennent deux atomes de carbone reliés par une double liaison. Lorsque nous imaginons ces deux atomes de carbone horizontalement, nous pouvons distinguer les alcènes Z, dans lesquels les deux atomes de carbone sont connectés à un autre carbone du même côté (tous deux pointant vers le haut), et les alcènes E, dans lesquels les carbones connectés sont sur des côtés opposés, (un haut et un bas). Les alcènes Z sont instables car les carbones connectés du même côté sont obligés d’être proches les uns des autres.
« La molécule n’aime pas cela et si elle en a l’occasion, elle se transformera en alcène E plus stable. C’est pourquoi il est difficile de fabriquer des alcènes de configuration Z moins stables », explique Syuzanna Harutyunyan, professeur de catalyse homogène à l’Université de Groningue. « Les Z-alcènes sont très utiles, mais aussi difficiles à fabriquer. »
L’équipe devait faire en sorte que les alcènes Z les moins stables, où la double liaison est connectée à un centre de carbone chiral, se connectent davantage à un centre de carbone hautement réactif, ce qui est très délicat.
Sel réactif
En utilisant des procédés de synthèse connus, il faudrait environ huit à dix étapes distinctes pour créer une telle structure. Harutyunyan et son équipe ont tenté de simplifier cela en partant d’une molécule appelée phosphine. Le co-auteur Roxana Postolache déclare : « Cette molécule est normalement utilisée pour produire des catalyseurs contenant des métaux. Dans des travaux antérieurs, nous avons développé un moyen de fabriquer une phosphine chirale, qui a constitué la base de notre nouvelle voie de synthèse vers les Z-alcènes.
Harutyunyan déclare: « Nous avons pris notre phosphine et l’avons transformée en sel. Cela permettrait la création d’une double liaison avec la configuration Z. »
Mais ce sel est très réactif et toutes les tentatives d’introduction d’une double liaison ont abouti à de nombreux produits dont les scientifiques ne voulaient pas. « Nous avons donc dû trouver un moyen d’ajuster la réactivité », explique Postolache.
Tableau noir
Cette étape a nécessité une approche au tableau noir et à la craie, que Harutyunyan et son équipe ont utilisée pour discuter des options. Une solution potentielle a été trouvée en ajoutant un groupe spécial à la phosphine pour fabriquer un type de sel différent. Harutyunyan dit: « Nous avons pensé que cela devrait éloigner les électrons du phosphore et nous permettrait d’ajuster la réactivité. »
Le premier auteur Luo Ge a pris l’idée du tableau noir au laboratoire. « Nous avons essayé de faire fonctionner cette idée et nous l’avons bien fait dès notre première tentative. Ce fut une agréable surprise de voir que notre idée a vraiment fonctionné. » Ils ont ensuite optimisé la réaction puis ont utilisé leur méthode pour modifier de vrais composés bioactifs.
Possibilités
Un grand avantage de la nouvelle voie synthétique est qu’elle prend moins d’étapes et est essentiellement une réaction en un seul pot. Il nécessite juste une température ambiante pour la première étape, un chauffage doux (50 à 70 ° C) pour fabriquer le sel et -78 ° C pour la dernière étape de fabrication de la double liaison avec une configuration en Z.
La première auteure conjointe, Esther Sinnema, déclare : « En utilisant notre phosphine comme outil de synthèse, plutôt que comme catalyseur, nous avons ouvert toutes sortes de possibilités. Nous pourrions fabriquer un grand nombre de nouveaux Z-alcènes chiraux et utiliser la méthode pour modifier les composés bioactifs. Dans l’article, nous présentons 35 molécules différentes qui ont été fabriquées avec notre méthode. »
« Nous espérons que notre étude ouvrira la voie à l’utilisation d’alcènes simples disponibles dans le commerce pour fabriquer des alcènes fonctionnalisés beaucoup plus complexes via des intermédiaires de phosphine et de sel », déclare Harutyunyan.
Plus d’information:
Luo Ge et al, Synthèse énantio- et Z-sélective d’alcènes fonctionnalisés portant un centre stéréogénique allylique tertiaire, Avancées scientifiques (2023). DOI : 10.1126/sciadv.adf8742. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf8742