De nombreux animaux, y compris les humains, ont une préférence pour les régimes équilibrés en nutriments. Parmi tous les nutriments essentiels, les organismes multicellulaires doivent consommer les éléments constitutifs des protéines, appelés acides aminés, afin de fabriquer leurs propres protéines. Les humains peuvent décider des meilleurs aliments pour eux en lisant les étiquettes nutritionnelles, mais il est moins clair comment les autres animaux «savent» de manière inhérente les aliments dont ils ont besoin pour fonctionner.
« Notre question primordiale est la suivante : ‘Comment les animaux détectent-ils la disponibilité des nutriments dans leur nourriture pour réguler leur propre croissance ?' », a déclaré Xin Gu, un ancien étudiant diplômé du Whitehead Institute.
Un nouvel article, publié le 20 juillet dans La nature et dirigé par Gu et le co-auteur Patrick Jouandin, chercheur postdoctoral à Harvard dans le laboratoire de l’expert en génétique des mouches et professeur à Harvard Norbert Perrimon, montre qu’une famille de protéines appelée Sestrins permet aux mouches de détecter la présence de l’acide aminé essentiel leucine – et de choisir aliments contenant des quantités plus élevées de nutriments. La protéine interagit également avec les voies métaboliques pour aider les mouches à trouver des moyens de faire face lorsque la leucine est rare.
Au cours des dernières années, les chercheurs du Whitehead Institute ont étudié le rôle des protéines Sestrin dans les cellules cultivées ainsi que chez les souris, en se concentrant sur la façon dont ces protéines interagissent avec l’important régulateur de croissance mTOR1 pour transmettre la présence ou l’absence de leucine. Les chercheurs ont décidé d’étudier le système chez la mouche des fruits Drosophila melanogaster parce que les mouches n’ont qu’une seule protéine Sestrin alors que les mammifères en ont trois, ce qui permet des expériences plus propres sur le rôle spécifique de cette famille. Les mouches ont également une durée de vie plus courte et plus de progéniture, ce qui facilite l’obtention de résultats expérimentaux à grande échelle.
Comme chez la souris, la mouche Sestrin se lie à la leucine. Lorsque les niveaux de leucine chutent, Sestrin se lie au complexe protéique GATOR2, désactivant efficacement la voie mTOR et ralentissant le métabolisme. Les chercheurs ont estimé que la capacité de Sestrin à supprimer mTORC1 face à une pénurie de leucine avait évolué pour aider les animaux à s’adapter à des régimes dépourvus de nutriment, probablement parce que les mouches capables de détecter la leucine pouvaient désactiver la voie mTOR et activer l’autophagie, une sorte de système cellulaire. processus de recyclage. Cela leur permettrait de conserver les nutriments et de survivre plus longtemps.
Gu et Jouandin ont commencé leur enquête en créant des larves de mouches avec le gène de Sestrin muté afin que la protéine ne puisse pas être fabriquée dans les cellules des mouches. Ils ont ensuite nourri ces mouches mutantes, aux côtés des mouches normales, avec un régime sans leucine. Les chercheurs ont connu un petit revers lorsqu’il s’est avéré que chaque larve, quel que soit son génotype, mourait en deux à trois jours. Mais cela avait du sens, puisque la leucine est un nutriment essentiel à la croissance des larves.
Les chercheurs ont réessayé avec des aliments contenant environ 1/10 de la quantité normale de leucine, et cette fois ont découvert que les larves normales avaient quatre fois plus de chances de survivre avec ce régime que les KO de Sestrin ; lorsque les larves normales ont été privées de leucine, environ 40 % d’entre elles ont survécu jusqu’à l’âge adulte. Lorsque les mouches mutantes Sestrin ont été nourries avec un régime sans leucine, elles se sont bien moins bien tirées – seulement 10% ont survécu.
Les chercheurs ont ensuite voulu tester si la présence de protéines Sestrin aidait les mouches à choisir les aliments qu’elles préféraient manger. Les chercheurs ont mis en place un buffet de mouches, où ils ont offert aux mouches un choix de pommes qui avaient été badigeonnées d’une solution de leucine ou de pommes qui avaient été badigeonnées d’eau. Pendant environ six heures, les mouches normales ont développé une préférence pour les pommes de leucine. Les mouches dépourvues de Sestrin ne pouvaient pas faire la différence.
Parce qu’il a fallu beaucoup de temps aux mouches pour développer cette préférence, les chercheurs ont estimé que le mécanisme devait être plus complexe que le simple goût. (De plus, la leucine n’a peut-être même pas bon goût de toute façon. « C’est en fait assez intéressant parce que la leucine elle-même, si jamais vous la goûtez, c’est assez amer », a déclaré Gu. « Ce n’est pas l’un des acides aminés les plus délicieux, du moins pour les humains. « )
Le temps supplémentaire qu’il a fallu aux mouches pour commencer à faire leur choix suggérait que les mouches éprouvaient un autre type de désir pour la leucine. « J’imagine que c’est un sentiment très similaire à une envie, comme cette faim interne », a déclaré Gu. « Vos organes, votre intestin et peut-être d’autres cellules de votre corps vous disent : ‘Nous n’avons pas eu ce type de nutriment depuis un moment.' »
Les chercheurs savaient également que le régime alimentaire des mouches pouvait avoir un effet sur leurs ovaires et sur le nombre d’œufs qu’elles produisent, et ont décidé d’étudier la contribution de Sestrin à cette partie du cycle de vie des mouches. Les mouches dépourvues d’un gène fonctionnel Sestrin – et donc de la capacité de détecter la leucine et d’une activité mTORC1 constitutivement plus faible – ont produit moins d’œufs que les mouches normales. De plus, les mouches capables de détecter la leucine préféraient pondre des œufs sur des aliments contenant le nutriment, tandis que les mouches inconscientes de la leucine avaient une préférence réduite.
Gu et Jouandin ont ensuite poussé la question un peu plus loin, pour voir s’il y avait des types de cellules spécifiques qui étaient particulièrement importants dans le processus de détection de la leucine. Ils ont découvert que la baisse des niveaux de Sestrine dans les cellules gliales – les cellules du corps qui transmettent les informations et les nutriments aux neurones du cerveau – était suffisante pour réduire la préférence des mouches pour les pommes enrichies en leucine. « Une chose que nous voulons comprendre, c’est comment les cellules gliales impactent les neurones en aval, qui sont chargés de faire la distinction entre deux types de régime », a-t-elle déclaré.
Ces études n’ont porté que sur la génétique des mouches, mais Gu et Jouandin s’intéressent également à la façon dont les systèmes de détection des nutriments sont intégrés ensemble, car une direction future passionnante consiste à identifier d’autres types de nutriments – comme la leucine – qui ont ce type d’effet direct. impact sur les choix alimentaires. « S’il y a d’autres nutriments [that affect decision-making this way] nous voulons savoir quels sont les capteurs pour ceux-ci, et comment ces capteurs affectent-ils le comportement des animaux avec Sestrin ? » a déclaré Gu.
« Le métabolisme en tant que domaine est vraiment compliqué car un seul nutriment peut avoir potentiellement des centaines de rôles différents », a déclaré Jouandin. « Il faut des approches fastidieuses et prudentes pour être en mesure de vraiment démontrer qu’un nutriment particulier va être utile pour faire cette chose – et ce n’est que pour un organisme. C’est pourquoi il est important d’étudier tous ces nutriments un par un. »
Xin Gu et al, Sestrin médie la détection et l’adaptation aux régimes à faible teneur en leucine chez la drosophile, La nature (2022). DOI : 10.1038/s41586-022-04960-2