La prévisibilité génétique s’érode régulièrement au cours de l’évolution, selon une nouvelle étude

Un objectif critique de la génétique et de l’évolution est de prédire les effets des mutations qui pourraient se produire dans le futur et de déduire les effets de celles qui se sont produites dans le passé. Pour faire ces prédictions, les scientifiques supposent généralement que les effets d’une mutation testés dans le présent s’appliquent aux versions passées et futures du même gène.

Cette hypothèse s’avère fausse pour la plupart des mutations, selon une nouvelle étude menée par des scientifiques de l’Université de Chicago. En combinant des techniques de pointe en biochimie expérimentale et en reconstruction évolutive de protéines anciennes, l’étude a mesuré directement comment les effets de chaque mutation possible dans un gène biologiquement essentiel ont changé au cours de 700 millions d’années d’évolution. Au fur et à mesure que le gène évoluait, les effets de la plupart des mutations changeaient régulièrement et de manière aléatoire, passant souvent de très préjudiciables à sans conséquence, ou vice versa.

Cette dérive constante rend impossible de prédire de manière fiable les effets de la plupart des mutations dans le futur ou dans le passé. Les résultats impliquent également que le sort potentiel d’une mutation au cours de l’évolution est déterminé non seulement par la sélection naturelle, mais également par l’ensemble particulier d’événements fortuits qui se sont déroulés au cours de l’histoire du gène. Ces événements déterminent l’effet de chaque mutation à chaque instant et donc la probabilité qu’elle soit incorporée dans le gène au cours de l’évolution.

« Beaucoup de gens pensent que la sélection naturelle a optimisé tous nos gènes pour faire le meilleur travail possible », a déclaré Joseph Thornton, Ph.D., professeur d’écologie et d’évolution et de génétique humaine à UChicago et auteur principal de l’étude. « Nos résultats montrent que les gènes actuels sont le résultat d’une cascade particulière d’événements aléatoires mais consécutifs, dont chacun a déterminé les prochaines étapes que l’évolution pourrait prendre à chaque moment de l’histoire. »

L’étude, « La dérive épistatique provoque une dégradation progressive de la prévisibilité de l’évolution des protéines », a été publiée le 20 mai dans Science.

Analyses génétiques sur 700 millions d’années d’évolution

Pour réaliser la première étude complète des changements dans les effets des mutations au fil du temps, Thornton et son équipe – le premier auteur et étudiant diplômé Yeonwoo Park et le chercheur Brian PH Metzger, Ph.D. – ont combiné des techniques de pointe de deux domaines. Ils se sont concentrés sur une famille de gènes qui codent pour les récepteurs d’hormones stéroïdiennes. Ces protéines intracellulaires régulent les effets des œstrogènes, de la testostérone et du cortisol sur la reproduction, le développement, l’immunité et un large éventail de cancers et d’autres maladies. Les récepteurs, présents chez presque tous les animaux aujourd’hui, ont évolué à partir d’un seul ancêtre commun il y a environ 700 millions d’années.

En utilisant une technique mise au point dans le laboratoire de Thornton, l’équipe a d’abord reconstruit le gène de l’ancêtre de toute la famille en retraçant par ordinateur l’évolution vers l’arrière de l’arbre de la vie, à partir d’une base de données massive de gènes récepteurs actuels. Ils ont également reconstruit une série de huit autres gènes de la famille qui se sont produits à divers moments entre cet ancêtre profond et le présent. Ils ont synthétisé l’ADN de chacun de ces gènes anciens afin de pouvoir les étudier expérimentalement dans leur laboratoire.

À partir de ces gènes anciens, ils ont utilisé une nouvelle technique biochimique appelée balayage mutationnel profond, qui mesure simultanément les effets de collections massives de mutations. L’étudiant diplômé Park, en utilisant une stratégie que lui et Metzger ont développée, a conçu toutes les mutations possibles à chaque site de la séquence génétique des neuf récepteurs reconstruits, soit un total de plus de 25 000 mutations. Ils ont incorporé ces bibliothèques de mutants dans la levure, puis ont utilisé une technologie laser appelée tri cellulaire activé par fluorescence couplée au séquençage (Sort-seq) pour mesurer la capacité de chaque mutant à remplir sa fonction biologique.

Avec cet énorme ensemble de données, les chercheurs ont retracé comment l’effet de chaque mutation a changé au cours d’une évolution profonde. Ce changement d’effet peut se produire parce que l’impact d’une mutation sur un site d’un gène dépend parfois de l’état sur d’autres sites, un phénomène appelé épistasie. Si les sites épistatiques changent à mesure qu’un gène évolue, les effets des mutations avec lesquelles il interagit sur d’autres sites changeront également.

Bien que l’existence d’interactions épistatiques soit bien connue, la mesure dans laquelle elles affectent le cours de l’évolution n’a jamais été étudiée de manière approfondie. Les principales théories évolutionnistes supposent que l’épistasie est rare, de sorte que les effets de la plupart des mutations restent constants dans le temps. En conséquence, on pense que l’évolution est largement prévisible dans le futur – ou interprétable rétrospectivement dans le passé – sur la base d’expériences génétiques réalisées dans le présent.

« Nous avons été surpris de voir à quel point la dérive épistatique est omniprésente, et aussi de voir à quel point elle semble progressive et régulière », a déclaré Park, doctorant en génétique, génomique et biologie des systèmes. « Les grands sauts épisodiques étaient rares. Certaines mutations dérivent vite, d’autres plus lentement, mais chacune oublie progressivement les effets qu’elle a eus autrefois chez l’ancêtre, et dans le futur, elle finira par oublier les effets qu’elle a aujourd’hui. »

Quantifier l’imprévisibilité

Un avantage pratique du travail de l’équipe est qu’il donne aux scientifiques un moyen de quantifier l’imprévisibilité future à l’aide d’expériences. Thornton a cité le SRAS-CoV2 comme exemple.

« De nouvelles variantes du virus apparaissent constamment, et nous aimerions prédire si elles sont susceptibles d’être dangereuses ou susceptibles de devenir dangereuses avec de nouvelles mutations », a déclaré Thornton. « Nos résultats signifient qu’une analyse mutationnelle approfondie sur une version du virus ne peut pas produire de prédictions fiables à mesure que le virus s’éloigne progressivement de cette ancienne version. Mais si nous avons une série de ces expériences sur le virus au fil du temps, comme celle nous avons effectué pour les récepteurs d’hormones stéroïdes – nous saurons combien l’effet de chaque mutation est susceptible de changer au cours d’une période donnée de l’évolution. Cela signifie que nous pouvons exprimer exactement à quel point nous devrions être confiants lorsque nous prédisons l’effet d’une mutation particulière. mutation dans tout futur virus. »

Thornton et Park élargissent actuellement l’étude pour caractériser non seulement les mutations uniques, mais également toutes les paires possibles de mutations qui auraient pu se produire dans les récepteurs. Ces expériences, qui englobent des millions plutôt que des milliers de mutations, permettront à l’équipe de disséquer toutes les interactions génétiques qui ont causé la dérive épistatique au cours de l’évolution à long terme de la famille des récepteurs.

« Ce nouveau projet révélera les causes de la dérive épistatique que nous avons découvertes dans la première étude », a déclaré Park. « Nous nous attendons à ce qu’il nous montre comment l’évolution est façonnée par l’ensemble massif d’interactions génétiques dans un récepteur ou toute autre protéine – comment les changements sur chaque site du gène modifient l’effet biologique des changements sur tous les autres sites, et ainsi recâblent son potentiel évolutif dans le temps.