La première substance stabilisatrice d’ARNm pourrait contribuer au développement de thérapies innovantes à base d’ARNm

Les thérapies et vaccins à base d’ARN messager constituent le nouvel espoir dans la lutte contre les maladies incurables. Une stratégie couramment utilisée dans le développement de médicaments à base d’ARN messager (ARNm) repose sur la destruction de l’ARNm pathogène. Atteindre l’inverse et stabiliser l’ARNm favorable à la santé reste un défi de taille.

L’équipe de Peter ‘t Hart, chef de groupe au Centre de génomique chimique de l’Institut Max Planck de physiologie moléculaire, a désormais surmonté ce défi. Les chimistes ont développé la première substance active qui inhibe la désadénylation de l’ARNm et empêche ainsi sa dégradation.

Cette étude, maintenant publié dans Angewandte Chemie International Editionoffre un point de départ prometteur pour le développement de thérapies innovantes basées sur l’ARNm et d’outils permettant aux biologistes de fournir des informations précieuses sur le processus de dégradation de l’ARNm.

L’ARNm transporte les informations cellulaires les plus précieuses – le modèle chimique pour la production de protéines – du noyau vers le cytoplasme. Cependant, dès que l’ARNm a délivré son message aux usines productrices de protéines du cytoplasme, il n’est plus nécessaire et est dégradé par les exonucléases.

En fonction de la durée pendant laquelle l’ARNm reste dans le cytoplasme, une plus ou moins grande quantité de protéines est produite, qu’elle soit bénéfique pour la santé ou pathogène. La régulation des niveaux d’ARNm est l’une des stratégies les plus prometteuses dans le domaine émergent des thérapies basées sur l’ARN.

Comment protéger le messager

L’équipe a maintenant développé une nouvelle stratégie pour prolonger la durée de vie de l’ARNm en le protégeant de son démantèlement. Il est intéressant de noter que l’ARNm n’est pas particulièrement stable par nature et serait dégradé prématurément sans des coiffes moléculaires protégeant les deux extrémités de l’ARNm.

À son extrémité dite 3′, l’ARNm est équipé d’une queue polyadénine d’une longueur moyenne de 200 nucléotides. Mais même ce bouclier ne dure pas longtemps : la demi-vie moyenne de l’ARNm n’est que de sept heures.

Dans un processus appelé morténylation, l’ARNm cible est recruté par les protéines de liaison à l’ARN vers le complexe protéique CCR4-NOT, qui élimine une adénine après l’autre. Et c’est précisément là qu’intervient la nouvelle stratégie des scientifiques.

Sur la base de la structure de la protéine de liaison à l’ARNm, ils ont développé un gros peptide capable de bloquer l’interaction du complexe CCR4-NOT avec l’ARNm cible. Les gros peptides ont cependant des difficultés à surmonter (traverser) les barrières cellulaires, ce qu’ils doivent faire s’ils doivent être utilisés comme médicaments.

En révélant la structure 3D du peptide-inhibiteur lié à la cible, les chimistes ont pu apporter des modifications améliorant la perméabilité cellulaire du peptide.

Augmenter la stabilité des protéines potentiellement bénéfiques pour la santé

Les scientifiques ont pu aller encore plus loin dans leurs travaux et démontrer le potentiel de leur stratégie dans les analyses cellulaires. Le traitement des cellules avec le peptide a stabilisé les queues polyadénine de deux protéines potentiellement bénéfiques pour la santé : un suppresseur de tumeur, qui pourrait avoir des effets bénéfiques sur le cancer, et un récepteur nucléaire, dont les niveaux croissants pourraient aider à traiter diverses maladies liées au vieillissement.

« Le concept de stabilisation des ARNm bénéfiques en bloquant leur morténylation n’a pas encore été exploré. Puisque presque tous les ARNm subissent ce processus, leur blocage peut être utilisé pour développer de nouveaux médicaments offrant une nouvelle façon de traiter des maladies là où d’autres stratégies ont échoué », explique C’est pas Hart.

Son groupe travaille actuellement au développement d’autres inhibiteurs contre d’autres composants de la machinerie de déadénylation.