La perte du chromosome Y dans les cellules sanguines des hommes est associée à la maladie et à la mortalité, mais aucune relation causale claire n’a été identifiée. Maintenant, des chercheurs de l’Université d’Uppsala montrent dans une étude internationale dans la revue La science que la perte du chromosome Y dans les globules blancs provoque le développement d’une fibrose dans le cœur, une altération de la fonction cardiaque et la mort par maladies cardiovasculaires chez les hommes.
Les hommes meurent en moyenne plusieurs années plus jeunes que les femmes, une différence que des études antérieures ont liée à la perte du chromosome Y dans les globules blancs des hommes. Cette modification génétique, qui se produit au cours de la vie, est appelée mLOY (pour mosaic Loss Of Y). Elle est très fréquente et détectée chez au moins 20 % des hommes de 60 ans et 40 % des hommes de 70 ans. Des études antérieures ont montré que les hommes avec mLOY dans leur sang ont un risque accru de développer des maladies liées à l’âge telles que le cancer et la maladie d’Alzheimer. L’étude actuelle établit que les hommes avec mLOY dans les globules blancs ont également un risque accru de mourir de maladies cardiovasculaires, la cause la plus fréquente de décès chez l’homme.
Cependant, on ne savait pas auparavant si le mLOY dans les globules blancs avait un effet direct sur la progression de la maladie dans d’autres organes. L’étude actuelle décrit une nouvelle relation causale lorsque les chercheurs ont utilisé l’outil d’édition de gènes CRISPR pour générer des modèles de souris avec mLOY dans leurs globules blancs. Ils ont découvert que mLOY causait des dommages directs aux organes internes des animaux et que les souris avec mLOY avaient une survie plus courte que les souris sans mLOY.
« Dans les modèles de souris utilisés dans l’étude, le chromosome Y de la souris a été éliminé pour imiter la condition humaine mLOY et nous avons analysé les conséquences directes que cela avait. L’examen des souris avec mLOY a montré une augmentation des cicatrices du cœur, appelée fibrose. voir que mLOY provoque la fibrose qui conduit à un déclin de la fonction cardiaque », déclare Lars Forsberg, professeur agrégé au Département d’immunologie, de génétique et de pathologie de l’Université d’Uppsala, et co-responsable de l’étude avec le professeur Kenneth Walsh, Université de Virginie, États-Unis
Les chercheurs ont également pu corroborer l’effet causal chez la souris via des études épidémiologiques chez l’homme, où ils ont découvert que le mLOY était un nouveau facteur de risque significatif de décès par maladie cardiovasculaire chez l’homme. Ces études ont été réalisées à l’aide des données de UK Biobank, une base de données contenant des informations génomiques et sur la santé d’un demi-million d’individus normalement âgés de 40 à 70 ans au début de l’étude. Les hommes avec mLOY dans leur sang au début de l’étude présentaient un risque accru d’environ 30 % de mourir d’insuffisance cardiaque et d’autres types de maladies cardiovasculaires pendant environ 11 ans de suivi.
« Nous constatons également que les hommes ayant une proportion plus élevée de globules blancs avec mLOY dans le sang ont un plus grand risque de mourir d’une maladie cardiovasculaire. Cette observation est conforme aux résultats du modèle murin et suggère que mLOY a un effet physiologique direct. aussi chez l’homme », explique Lars Forsberg.
L’étude décrit pour la première fois un mécanisme par lequel mLOY dans le sang provoque une maladie dans d’autres organes et identifie en outre un traitement possible. Il est démontré que mLOY dans un certain type de globules blancs dans le cœur des souris, appelés macrophages cardiaques, stimule une voie de signalisation connue qui conduit à une fibrose accrue. Lorsque les chercheurs ont bloqué cette voie de signalisation, les modifications pathologiques du cœur causées par mLOY ont pu être inversées.
« Le lien entre mLOY et fibrose est très intéressant, surtout compte tenu des nouvelles stratégies de traitement de l’insuffisance cardiaque, de la fibrose pulmonaire et de certains cancers qui visent à contrecarrer l’apparition de la fibrose. Les hommes atteints de mLOY pourraient être un groupe de patients qui répond particulièrement bien à un tel traitement. « , ajoute Lars Forsberg.
Soichi Sano et al, la perte hématopoïétique du chromosome Y entraîne une fibrose cardiaque et une mortalité par insuffisance cardiaque, La science (2022). DOI : 10.1126/science.abn3100. www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100