En utilisant la nanotechnologie qui a activé les vaccins COVID-19 à base d’ARNm, une nouvelle approche de la thérapie génique pourrait améliorer la façon dont les médecins traitent les formes héréditaires de cécité.
Une équipe collaborative de chercheurs avec l’Oregon Health & Science University et l’Oregon State University a développé une approche qui utilise des nanoparticules lipidiques – de minuscules boules de graisse fabriquées en laboratoire – pour délivrer des brins d’acide ribonucléique messager, ou ARNm, à l’intérieur de l’œil. Pour traiter la cécité, l’ARNm sera conçu pour créer des protéines qui modifient les mutations génétiques nuisibles à la vision.
Dans une étude publiée aujourd’hui dans Avancées scientifiques, l’équipe démontre comment son système de délivrance de nanoparticules lipidiques cible les cellules photosensibles de l’œil, appelées photorécepteurs, chez les souris et les primates non humains. Les nanoparticules du système sont recouvertes d’un peptide que les chercheurs ont identifié comme étant attiré par les photorécepteurs.
« Notre peptide est comme un code postal, et les nanoparticules lipidiques sont similaires à une enveloppe qui envoie la thérapie génique par la poste », a expliqué l’auteur correspondant de l’étude, Gaurav Sahay, Ph.D., professeur agrégé à l’OSU College of Pharmacy. qui a également un rendez-vous de recherche conjoint à l’OHSU Casey Eye Institute. « Le peptide garantit que l’ARNm est délivré avec précision aux photorécepteurs, des cellules que nous n’avons pas pu cibler avec des nanoparticules lipidiques jusqu’à présent. »
« Plus de 250 mutations génétiques ont été liées à des maladies rétiniennes héréditaires, mais une seule a une thérapie génique approuvée », a ajouté la co-auteure de l’étude, Renee Ryals, Ph.D., professeure adjointe d’ophtalmologie à l’OHSU School of Medicine et une scientifique à l’OHSU Casey Eye Institute. « L’amélioration des technologies utilisées pour la thérapie génique peut fournir davantage d’options de traitement pour prévenir la cécité. Les résultats de notre étude montrent que les nanoparticules lipidiques pourraient nous aider à faire exactement cela. »
En 2017, la Food and Drug Administration approuvé la première thérapie génique pour traiter une forme héréditaire de cécité. De nombreux patients ont connu vision améliorée et ont été épargnés de la cécité après avoir reçu la thérapie, qui est vendue sous le nom de marque Luxturna. Il utilise une version modifiée du virus adéno-associé, ou AAV, pour délivrer des molécules révisant les gènes.
Les thérapies géniques d’aujourd’hui reposent en grande partie sur l’AAV, mais elles présentent certaines limites. Le virus est relativement petit et ne peut pas contenir physiquement de machinerie d’édition de gènes pour certaines mutations complexes. Et la thérapie génique basée sur l’AAV ne peut délivrer que de l’ADN, ce qui entraîne la création continue de molécules d’édition de gènes pouvant conduire à des modifications génétiques involontaires.
Les nanoparticules lipidiques sont une alternative prometteuse car elles n’ont pas de contraintes de taille comme les AAV. De plus, les nanoparticules lipidiques peuvent délivrer de l’ARNm, qui ne maintient les machines d’édition de gènes actives que pendant une courte période de temps, ce qui pourrait empêcher les modifications hors cible. Le potentiel des nanoparticules lipidiques a encore été prouvé par le succès des vaccins COVID-19 à base d’ARNm, qui utilisent également des nanoparticules lipidiques pour délivrer l’ARNm. Ils ont également été les premiers vaccins à être autorisés pour le COVID-19 aux États-Unis, grâce à la vitesse et au volume auxquels ils peuvent être fabriqués.
Dans cette étude, Sahay, Ryals et ses collègues ont démontré qu’une enveloppe de nanoparticules lipidiques recouverte de peptides peut être dirigée vers les cellules photoréceptrices de la rétine, un tissu situé à l’arrière de l’œil qui permet la vue. Comme première preuve de concept, un ARNm avec des instructions pour fabriquer une protéine fluorescente verte a été placé à l’intérieur de nanoparticules.
Après avoir injecté ce modèle de thérapie génique à base de nanoparticules dans les yeux de souris et de primates non humains, l’équipe de recherche a utilisé diverses techniques d’imagerie pour examiner les yeux traités. Le tissu rétinien des animaux brillait en vert, illustrant que la coque des nanoparticules lipidiques atteignait les photorécepteurs et que l’ARNm qu’elle livrait avec succès pénétrait dans la rétine et créait une protéine fluorescente verte. Cette recherche marque la première fois que des nanoparticules lipidiques sont connues pour avoir ciblé des photorécepteurs chez un primate non humain.
Les scientifiques travaillent actuellement sur des recherches de suivi pour quantifier la quantité de protéine fluorescente verte exprimée dans des modèles rétiniens animaux. Ils travaillent également au développement d’une thérapie avec de l’ARNm qui porte le code des molécules d’édition de gènes.
Sahay et Ryals continueront de développer leur système d’administration de thérapie génique à base de nanoparticules avec le soutien d’une nouvelle subvention de 3,1 millions de dollars du National Eye Institute des National Institutes of Health.
Plus d’information:
Marco Herrera-Barrera et al, les nanoparticules lipidiques guidées par des peptides délivrent de l’ARNm à la rétine neurale des rongeurs et des primates non humains, Avancées scientifiques (2023). DOI : 10.1126/sciadv.add4623. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4623