La mise en pause de l’horloge biologique pourrait stimuler les cellules souches sanguines produites en laboratoire

Il y a dix ans, Raquel Espin Palazon a découvert que les voies de signalisation inflammatoires doivent être activées pour que les embryons produisent des cellules souches sanguines. Les derniers travaux de son laboratoire montrent l’intérêt potentiel de maintenir ces mêmes signaux désactivés après leur activation initiale.

Les nouvelles recherches menées par une équipe dirigée par Espin Palazon et Clyde Campbell, professeurs adjoints de génétique, de développement et de biologie cellulaire à l’Université d’État de l’Iowa, contribueront aux efforts visant à développer des cellules souches sanguines cultivées en laboratoire et dérivées de patients. Cette avancée prometteuse mais en cours de réalisation dans le domaine de la médecine régénérative pourrait éliminer le besoin de greffes de moelle osseuse pour traiter des troubles sanguins tels que la leucémie, le lymphome et l’anémie par injection de cellules souches.

Le timing est la clé de la résultatspublié le 6 septembre dans Nature Communications. Les travaux antérieurs d’Espin Palazon ont établi que le NF-kB, un réseau de protéines bien étudié qui contribue à déclencher l’inflammation, l’ensemble des réactions utilisées par notre corps pour lutter contre les infections, les blessures et d’autres dangers perçus, était essentiel à la formation des cellules souches sanguines. Comprendre quand et pourquoi les signaux inflammatoires apparaissent aidera à reproduire le processus.

« C’est vraiment un grand pas en avant pour la production en laboratoire de cellules souches sanguines. Ces protocoles seront plus précis et plus efficaces », a déclaré Espin Palazon.

Les signaux arrivent par vagues

Les cellules souches sont la source de toute nouvelle cellule, et permettent aux organismes de se développer, de se réparer et de se renouveler. Certaines cellules souches peuvent créer n’importe quel type de cellule, tandis que d’autres sont spécialisées. Les centaines de milliards de nouvelles cellules sanguines que fabrique un être humain chaque jour proviennent de cellules souches hématopoïétiques spécialisées présentes dans sa moelle osseuse. Une réserve de cellules souches hématopoïétiques est créée avant la naissance dans un embryon.

Le groupe de recherche d’Espin Palazon et Campbell travaille sur le poisson zèbre, un sujet fréquemment étudié en recherche médicale car il est génétiquement similaire à l’homme et pond des œufs à développement rapide à l’extérieur de son corps. En insérant des gènes rapporteurs produisant de la fluorescence, les scientifiques peuvent faire briller de manière visible certains types de protéines et d’expression génétique.

En suivant l’expression en temps réel du NF-kB dans les embryons de poisson zèbre à l’aide d’une ligne de signalisation qui ne s’allume que brièvement, l’équipe dirigée par l’Université d’État de l’Iowa a découvert que la signalisation inflammatoire s’active en deux vagues. L’activation et la désactivation à deux reprises agissent comme une horloge biologique, coordonnant une progression qui convertit certaines des cellules vasculaires d’un embryon en cellules souches sanguines.

Si la première vague n’arrive pas, les cellules ne sont pas préparées à la transition. Si la deuxième vague n’arrive pas, les cellules souches nouvellement créées ne se détachent pas des vaisseaux sanguins et ne se précipitent pas pour se mettre en service. Entre les vagues, des cellules souches sanguines naissent et prolifèrent modestement. Mais si la deuxième vague est retardée, elles continuent de proliférer, ont constaté les chercheurs.

« En manipulant cette signalisation, nous pouvons créer une quantité massive de cellules souches sanguines », a déclaré Espin Palazon.

« J’ai failli tomber de ma chaise »

Les chercheurs n’avaient aucune idée que l’inhibition de la phase de réactivation pourrait relancer la production de cellules souches sanguines, a déclaré Campbell.

« J’ai été la première personne à voir cela au microscope, et j’ai failli tomber de ma chaise. J’ai crié à Raquel : « Qu’est-ce que c’est ? » C’est l’un de ces moments que l’on adore en science. Il y a peu de moments où l’on voit quelque chose qui nous époustoufle. Je m’attendais à voir peut-être huit cellules souches, et au lieu de cela, j’en ai vu des centaines », a déclaré Campbell.

Il est intéressant de trouver un moyen d’augmenter le rendement, car les méthodes existantes de culture des cellules souches sanguines produisent peu de cellules fonctionnelles, a déclaré Espin Palazon. Le processus consiste à reprogrammer génétiquement les cellules matures pour qu’elles se comportent comme les cellules souches embryonnaires, puis à utiliser ces cellules souches pluripotentes induites pour générer des cellules souches sanguines. Des études plus approfondies sont nécessaires pour déterminer comment une meilleure compréhension du timing des signaux inflammatoires peut être utilisée pour améliorer les protocoles de création de cellules souches sanguines en laboratoire.

« Désormais, tout est question d’optimisation et d’intégration de ces signaux », a déclaré Campbell.

Et ensuite ?

Depuis des années, Espin Palazon et Campbell collaborent avec des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie, qui effectuent des travaux approfondis sur les cellules souches pluripotentes induites. Les chercheurs de l’hôpital ont confirmé que la signalisation NF-kB présente des schémas de synchronisation et des effets similaires dans les efforts de laboratoire visant à produire des cellules souches sanguines humaines.

Tout en poursuivant leur collaboration avec l’hôpital, les chercheurs de l’ISU pourront bientôt étudier le processus en interne, dans un nouveau laboratoire de culture cellulaire sur le campus de l’Iowa State, capable de générer des cellules souches pluripotentes induites. Campbell, qui a passé un mois à apprendre les protocoles à l’hôpital de Philadelphie, a déclaré que le laboratoire devrait être opérationnel d’ici la fin de l’année.

Espin Palazon et Campbell ont déclaré qu’ils s’attendent à ce que les méthodes et les résultats de leurs derniers travaux soient transposés à l’étude d’autres types de cellules souches, du processus de vieillissement et de l’immunothérapie dérivée des patients pour traiter le cancer. Les scientifiques continuent d’en apprendre davantage sur les différentes fonctions de la signalisation inflammatoire tout au long de la vie.

« Les réseaux inflammatoires sont nécessaires au démarrage de la vie, ils nous maintiennent en vie en combattant les infections et les virus et, à la fin, peuvent provoquer notre disparition », a déclaré Campbell.