La plupart des gens portent le champignon Candida albicans sur leur corps sans que cela cause beaucoup de problèmes. Cependant, une infection systémique par ce champignon est dangereuse et difficile à traiter. Peu d’antimicrobiens sont efficaces et la résistance aux médicaments augmente. Un groupe international de scientifiques, dont Albert Guskov, professeur agrégé à l’Université de Groningue, a utilisé la microscopie électronique cryogénique à une seule particule pour déterminer la structure du ribosome fongique. Leurs résultats, qui ont été publiés dans Avancées scientifiques le 25 mai, révèlent une cible potentielle pour de nouveaux médicaments.
Candida albicans ne cause généralement aucun problème, ou juste une infection cutanée qui démange et qui se traite facilement. Cependant, dans de rares cas, il peut provoquer des infections systémiques qui peuvent être mortelles. Les médicaments antifongiques existants provoquent de nombreux effets secondaires et sont coûteux. De plus, C. albicans devient de plus en plus résistant aux médicaments, il existe donc un réel besoin de nouvelles cibles médicamenteuses. « Nous avons noté qu’aucun médicament antifongique ne cible la synthèse des protéines, alors que la moitié des médicaments antibactériens interfèrent avec ce système », explique Guskov. Une raison à cela est que les ribosomes fongiques, les machineries cellulaires qui traduisent le code génétique en protéines, sont très similaires chez les humains et les champignons. « Donc, vous auriez besoin d’un médicament très sélectif pour éviter de tuer nos propres cellules. »
Résolution atomique
Par conséquent, Guskov et ses collaborateurs ont estimé que l’obtention de la structure des ribosomes de C. albicans serait utile pour trouver des cibles médicamenteuses. L’approche classique consiste à faire croître des cristaux à partir de ribosomes purifiés et à déterminer leur structure à l’aide de la cristallographie aux rayons X ; cependant, c’est une technique laborieuse. Au lieu de cela, ils ont utilisé la microscopie électronique cryogénique à une seule particule, où un grand nombre de particules uniques sont imagées à de très basses températures dans un microscope électronique. Les images de particules individuelles, vues sous différents angles, sont ensuite combinées pour produire une structure à résolution atomique.
Mutation
« De cette façon, nous avons résolu les structures des ribosomes fongiques vacants et liés aux inhibiteurs et comparé leurs fonctions à celles des ribosomes de la levure et du lapin – ce dernier comme modèle pour le ribosome humain – et répété cela pour les ribosomes liés à différents inhibiteurs, » explique Gouskov. L’un de ces inhibiteurs était le cycloheximide antimicrobien (CHX), auquel C. albicans est connu pour être résistant. En comparant les structures, les scientifiques ont noté qu’une seule mutation dans le site E, qui joue un rôle clé dans la synthèse des protéines, empêche la CHX de se lier aux ribosomes de C. albicans. « La mutation a changé un acide aminé dans la structure de ce site E de la proline à la glutamine. Cette substitution réduit la taille du site de liaison, de sorte que l’inhibiteur ne peut pas se fixer et est donc inefficace », note Guskov. Un autre inhibiteur, le phyllanthoside, n’est pas bloqué par la mutation.
Menace
« En comparant les structures des sites E dans les ribosomes vacants de C. albicans et chez l’homme, et des informations sur la manière dont différents inhibiteurs se lient au site, nous pouvons développer un inhibiteur spécifique qui bloque les ribosomes fongiques mais pas ceux de l’homme. serait alors un médicament sélectif pour traiter les infections fongiques », observe Guskov. Les scientifiques examinent actuellement des bibliothèques de molécules pour trouver des pistes de médicaments. « Il est extrêmement difficile de développer un vaccin contre C. albicans, comme nous l’avons fait pour le coronavirus. Nous avons donc besoin de médicaments pour traiter les infections systémiques », explique-t-il. « La résistance croissante de ce champignon aux médicaments est une menace réelle. Si cela continue, nous pourrions avoir de sérieux problèmes à moins que de nouveaux médicaments ne soient développés. »
Yury Zgadzay et al, Spécificité médicamenteuse du site E du ribosome de l’agent pathogène humain Candida albicans, Avancées scientifiques (2022). DOI : 10.1126/sciadv.abn1062x