Des chercheurs de l’Université nationale de Singapour (NUS) ont été les pionniers d’une nouvelle transformation catalytique qui convertit les époxydes en oxétanes fluorés, une classe convoitée mais difficile à faire des molécules de médicament qui ont échappé à la préparation synthétique pendant des années. En déverrouillant une voie vers ces précieux échafaudages de médicaments, cette découverte ouvre potentiellement la porte à de nouveaux médicaments pour les applications de découverte de médicaments.
L’équipe de recherche a été dirigée par le professeur agrégé Koh Ming Joo du département de chimie du NUS, ainsi que le professeur Eric Chan du département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques du NUS et le professeur Liu Peng de l’Université de Pittsburgh, États-Unis d’Amérique.
La percée de la recherche était publié dans Chimie de la nature le 20 février 2025.
Les hétérocycles à quatre membres tels que les oxétanes et les β-lactones sont des motifs communs dans les produits naturels et les produits pharmaceutiques, avec de nombreux exemples documentés dans les études synthétiques et biologiques. L’introduction du fluor en molécules organiques confère souvent des attributs souhaitables, ce qui a contribué à des résultats réussis dans la découverte de médicaments.
Dans cette veine, le remplacement isostérique d’une unité CH2 au sein d’un oxétane (ou un groupe C = O dans un β-lactone) avec du CF2 entraîne des α, α-difluoro-oxétanes, une précieux classe de composés hétérocycliques avec des attributs combinés de petit anneau hétérocycles et fluor. Bien que ces oxétanes fluorés soient très prometteurs en tant que composés de plomb pour un développement ultérieur dans de nouveaux médicaments, leur préparation synthétique a largement échappé aux chimistes.
Association Le professeur Koh a déclaré: « Les façons traditionnelles de construire le cycle d’oxétane ne peuvent pas produire directement α, α-difluoro-oxétanes, en raison d’un manque de précurseurs ou de réactifs contenant du fluor approprié, ou les deux. Rupture de la bague, défluorination et autres réactions secondaires indésirables.
Une nouvelle méthode pour synthétiser les oxétanes fluorées
Les chercheurs se sont écartés de la logique standard de la synthèse en concevant une nouvelle stratégie qui insère sélectivement une espèce de difluorocarbène dans la structure d’époxydes à trois membres facilement disponibles. Ce processus est facilité par un catalyseur de cuivre bon marché, qui stabilise le difluorocarbène généré à partir d’un précurseur organofluorine disponible dans le commerce.
Le complexe de difluorocarbénoïdes en cuivre résultant coordonne avec l’époxyde et déclenche le clivage et la cyclisation de l’anneau sélectif du site, pour produire le produit α, α-difluoro-oxétane α souhaité via un intermédiaire de métallacycle.
Les études informatiques du groupe du professeur Liu ont donné un aperçu du nouveau mode de réactivité et de son mécanisme sous-jacent. De plus, les études de lipophilicité et de stabilité métabolique réalisées par l’équipe du professeur Chan ont soutenu le potentiel de ces oxétanes fluorés en tant qu’échafaudages de médicaments précieux.
Pour démontrer l’utilité pratique de leur méthode, les chercheurs ont réussi à synthétiser les analogues contenant du fluor des pharmacophores d’oxétane, de β-lactone et de carbonyle couramment trouvés dans une variété de composés biologiquement actifs. Les cartes de potentiel électrostatique calculées de l’oxétane isostérique, de l’α, du α-difluoro-oxétane et de la β-lactone ont en outre indiqué le potentiel de ces composés pour servir d’analogues les uns des autres.
« En inventant une voie fiable vers des oxétanes contenant du fluor, nous pouvons désormais intégrer ces motifs dans la conception de nouvelles thérapies à petite molécule. Prof. Koh.
Des études sont en cours pour étudier les propriétés biologiques de ces analogues de médicaments nouvellement synthétisés et étendre la méthodologie à d’autres classes de composés de type médicament hétérocyclique.
Plus d’informations:
Tong-De Tan et al, insertion catalytique du difluorocarbène permet d’accès aux isoséres d’oxétane fluorés, Chimie de la nature (2025). Doi: 10.1038 / s41557-024-01730-7