La machinerie centrale de l’horloge centrale pilote la majorité des rythmes métaboliques

La vie sur terre est basée sur des cycles environnementaux récurrents de 24 heures qui sont codés génétiquement sous forme d’horloges moléculaires actives dans tous les organes des mammifères. La communication entre ces horloges peut contrôler l’homéostasie circadienne. La coordination temporelle du métabolisme peut alors arbitrer la communication inter-tissulaire. Dans un nouveau rapport maintenant publié dans Avancées scientifiques, Paul Petrus et une équipe de chercheurs interdisciplinaires en épigénétique et métabolisme, sciences de la santé, informatique et biomédecine de l’Université de Californie, Irvine, États-Unis, et de l’Université Pompeu Fabra de Barcelone, Espagne, ont caractérisé le processus auquel les horloges traversent divers organes rythmes métaboliques systématiques contrôlés. Cette trajectoire est un domaine de recherche qui reste jusqu’à présent à explorer. L’équipe a étudié le métabolome du sérum de souris avec une expression tissu-spécifique du gène horloge Bmal1. Les résultats expérimentaux ont indiqué que l’horloge centrale régulait les rythmes métaboliques via le comportement. Les résultats ont mis en évidence la connexion circadienne entre les tissus pour souligner l’importance de l’horloge centrale régissant les signaux.

En phase avec le cycle de la Terre

La Terre tourne selon un cycle de 24 heures autour de son propre axe et la vie a adapté ce trait évolutif en une horloge moléculaire codée génétiquement, appelée en tant que machinerie d’horloge de base. Chaque organe du corps des mammifères possède une horloge qui coopère pour réguler l’homéostasie circadienne. La communication inter-organes est basée sur des fluctuations métaboliques qui tiennent compte de l’offre et de la demande de divers tissus. La base sous-jacente de la coordination des horloges tissulaires spécifiques pour réguler le métabolisme systématique reste un sujet à explorer. Dans ce travail, Petrus et l’équipe ont exploré comment les horloges tissulaires spécifiques régulaient le métabolisme systématique en analysant le rôle des horloges locales pour piloter la forte cohérence métabolique temporelle existante parmi le sérum, le foie et les muscles dans un processus prenant jusqu’à 24 heures pour se terminer et s’intégrer pour réguler l’homéostasie circadienne.

Les rythmes métaboliques sont liés à la machinerie de l’horloge centrale comprenant une boucle de rétroaction transcriptionnelle-traductionnelle synchronisée pendant 24 heures. Pour étudier ce mécanisme, l’équipe a exploré l’expression de Bmal1 spécifique au temps dans des modèles animaux de gène knock-out, où les gènes d’intérêt ont été expérimentalement renversés pour comprendre l’effet de mécanismes moléculaires spécifiques sur l’horloge centrale et sur la régulation du métabolisme.

Les expériences

Au cours des expériences, les chercheurs ont euthanasié des souris toutes les quatre heures au cours d’un cycle diurne de 24 heures et ont prélevé du sérum de toutes les cohortes de souris. Ils ont analysé le sérum en utilisant la métabolomique globale via chromatographie liquide spectrométrie de masse (LC/MS). Alors que le type sauvage, également connu sous le nom de cohorte de souris « normales », présentait des oscillations circadiennes significatives détectées via les métabolites circulants, les cohortes de souris knock-out Bmal1 avaient perdu la rythmicité de tous les métabolites observés dans le type sauvage, à l’exception de cystéine-S-sulfate. Les résultats ont confirmé l’importance de l’expression de Bimal1 pour les oscillations des métabolites circulatoires. Les résultats de l’étude ont réaffirmé à quel point les horloges périphériques locales isolées sont insuffisantes pour entraîner la majorité de la production métabolique circadienne dans la circulation, soulignant davantage la dépendance d’une majorité de métabolites circulatoires à d’autres horloges tissulaires ou à la communication entre les horloges tissulaires.

Horloges cérébrales

Les rythmes métaboliques se développent généralement grâce à l’apport alimentaire ou à partir de réserves d’énergie dans le corps. Le comportement alimentaire rythmique est donc un déterminant des oscillations métaboliques systémiques. Les rythmes comportementaux sont généralement régulés par l’horloge centrale du noyau suprachiasmatique, dans lequel se trouve le stimulateur circadien central et exprime fortement le gène Syt10. L’inactivation de Bmal1 dans les neurones exprimant Syt10 a entraîné un comportement arythmique chez les souris placées dans obscurité constante. Après d’autres expériences, l’équipe a restauré l’expression de Bmal1 dans les neurones Syt10 pour comprendre si le processus a restauré les rythmes comportementaux relatifs à l’activité locomotrice, au métabolisme et au comportement alimentaire par rapport aux modèles animaux de type sauvage et knock-out. Les scientifiques ont remarqué que le poids corporel partiellement sauvé des souris, y compris l’activité totale, l’apport alimentaire et l’adiposité, était une tendance vers un sauvetage. Les rythmes circadiens relatifs au comportement et au métabolisme ont également été partiellement restaurés. La restauration partielle a souligné la nécessité d’horloges dans d’autres types de cellules du cerveau pour une restauration complète des rythmes comportementaux. Les données ont également suggéré l’influence de l’horloge centrale sur la plupart des rythmes métaboliques circulants circadiens, tandis que la phase et l’amplitude nécessitaient une régulation supplémentaire via d’autres horloges.

Métabolisme et horloge centrale

Les chercheurs ont en outre étudié dans quelle mesure l’horloge centrale pouvait réguler les oscillations transcriptionnelles en l’absence d’horloges périphériques, via des études de séquençage d’ARN pendant plus de 24 heures. Certains mécanismes semblaient être régulés par le métabolisme systémique, indépendamment de la machinerie de l’horloge centrale. Ils ont en outre montré comment le métabolisme du glucose reposait sur le système circadien, tandis que l’homéostasie systémique du glucose horloges régulées dans plusieurs organes. Les résultats ont souligné l’importance de la régulation de l’homéostasie du glucose et ont même fourni des preuves de la façon dont travail posté lié au diabète. L’équipe a également étudié le processus par lequel l’horloge centrale régule le métabolisme systémique. Les résultats ont montré comment le rythme métabolique circulant de plus de 56 % de souris Bmal1-kcnockout pouvait être sauvé en établissant un rythme d’alimentation.

Perspectives

De cette façon, Paul Petrus et ses collègues ont disséqué les mécanismes complexes de la communication circadienne inter-organes. Ils ont montré comment l’horloge centrale pilotait les rythmes systémiques dans une large mesure en régulant les rythmes d’alimentation et de jeûne. Les travaux ont mis l’accent sur l’alimentation en tant que facteur de synchronisation majeur contribuant au rôle du noyau suprachiasmatique en tant que maître stimulateur cardiaque. Le travail présente l’horloge centrale comme un moteur des rythmes métaboliques systémiques. Les travaux futurs feront la lumière sur l’interprétation des horloges périphériques à mettre en œuvre dans les thérapies cliniques pour traiter les rythmes circadiens perturbés.

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