Le paludisme tue plus de 600 000 personnes par an et, à mesure que le climat se réchauffe, la portée potentielle de la maladie s’accroît. Même si certains médicaments peuvent prévenir et traiter efficacement le paludisme, la résistance à ces médicaments est également en augmentation.
Une nouvelle recherche de l’Université de santé de l’Utah a identifié une cible prometteuse pour de nouveaux médicaments antipaludiques : une protéine appelée DMT1, qui permet aux parasites unicellulaires du paludisme d’utiliser le fer, essentiel à la survie et à la reproduction des parasites.
Les résultats suggèrent que les médicaments bloquant le DMT1 pourraient être très efficaces contre le paludisme.
Les nouveaux résultats sont publié dans PNAS.
Un mystère ironique
Paul Sigala, Ph.D., professeur agrégé de biochimie à la Spencer Fox Eccles School of Medicine (SFESOM) de l’Université de l’Utah, savait que le fer est essentiel à la survie des parasites. Sans fer, les parasites meurent rapidement. Et extraire ce fer des globules rouges humains dans lesquels vivent et se divisent les parasites n’est pas une tâche simple.
« Nous ne comprenons toujours pas vraiment comment les parasites acquièrent du fer dans les globules rouges, ce qui est plutôt ironique étant donné qu’il s’agit de la cellule la plus riche en fer du corps humain », explique Sigala, auteur principal de l’article.
Les chercheurs savaient que les parasites du paludisme devaient récolter l’hémoglobine riche en fer des cellules sanguines humaines, l’ouvrir pour accéder au fer qu’ils contiennent et déplacer le fer vers les parties du parasite qui en ont besoin.
Mais les protéines impliquées étaient « un peu un trou noir », explique Kade Loveridge, chercheur diplômé en biochimie à la SFESOM et premier auteur de l’article. Les parasites du paludisme sont si distincts des organismes mieux étudiés que les scientifiques disposaient de peu de connaissances préalables. « Ils ne contiennent pas beaucoup de protéines normales dont vous auriez besoin pour obtenir du fer et le transporter. »
Un acteur clé
Les chercheurs soupçonnaient que le DMT1 pourrait aider les parasites du paludisme à utiliser le fer, car il ressemble quelque peu aux gènes impliqués dans le transport des métaux dans d’autres organismes.
Surtout, ils ont découvert que le DMT1 est absolument essentiel à la survie des parasites. Les chercheurs ont modifié le génome des parasites du paludisme afin de pouvoir désactiver à volonté la production de protéine DMT1. Lorsqu’ils ont désactivé le DMT1, les parasites sont morts avant de pouvoir infecter davantage de cellules sanguines – une disparition inhabituellement rapide, même pour la perte d’une protéine essentielle.
La mort rapide des parasites pourrait être une conséquence de l’importance du transport du fer dans de nombreux processus, explique Sigala. « Blocage [this protein] devrait altérer non seulement un ou deux processus clés, mais presque tous les aspects de la viabilité du parasite au cours de l’infection au stade sanguin », dit-il.
Effectivement, le DMT1 est nécessaire spécifiquement parce qu’il est impliqué dans le transport du fer, a confirmé l’équipe. Lorsqu’ils réduisaient l’activité du DMT1, mais pas totalement – comme une lumière sur un variateur – les parasites pouvaient encore survivre, mais leur croissance ralentissait. Curieusement, leur donner beaucoup de fer supplémentaire les a remis au courant.
Les chercheurs pensent que lorsque le fer est abondant dans l’environnement, la poignée de protéines DMT1 restantes peut le transporter assez rapidement pour que les parasites se développent normalement. Lorsqu’il n’y a aucun DMT1, la quantité de fer n’a pas d’importance : les parasites du paludisme ne peuvent pas l’utiliser et meurent rapidement.
Une fissure dans la porte
Les chercheurs espèrent que le DMT1 pourrait être une cible efficace pour de nouveaux médicaments antipaludiques, grâce à sa similitude modérée avec les transporteurs de fer humains, explique Loveridge. « C’est suffisamment similaire pour que nous puissions l’identifier », dit-il, « mais suffisamment différent pour qu’il soit possible de concevoir un inhibiteur spécifique du parasite de ce transporteur qui aurait un impact minimal sur la protéine humaine. »
Le fait que les parasites meurent si rapidement lorsque le DMT1 est désactivé est prometteur ; si un médicament peut être développé ou identifié pour empêcher l’activité du DMT1, il pourrait agir plus rapidement que les options actuelles. Le laboratoire teste actuellement les inhibiteurs du transport du fer existants pour voir s’ils pourraient fonctionner comme médicaments antipaludiques.
Loveridge ajoute que, que leur découverte conduise ou non au développement de nouveaux médicaments, il sera plus facile pour les futurs scientifiques de découvrir plus d’informations sur la façon dont le parasite se développe et comment l’arrêter. « Nous sommes en quelque sorte en train d’enfoncer la porte », dit-il. « J’espère que d’autres personnes pourront l’ouvrir grand. »
Plus d’informations :
Kade M. Loveridge et al, Identification d’un transporteur de métaux divalents nécessaire au métabolisme cellulaire du fer chez les parasites du paludisme, Actes de l’Académie nationale des sciences (2024). DOI : 10.1073/pnas.2411631121