La résistance aux antimicrobiens (RAM) est un problème de santé mondial. Les espèces d’agents pathogènes résistants aux médicaments, y compris Neisseria gonorrhoeae, pourraient devenir incurables en raison d’un degré élevé de RAM.
Une équipe de chercheurs a découvert un nouveau mécanisme d’inhibition allostérique de l’enzyme critique de la chaîne respiratoire, largement conservée dans les trois domaines de la vie : bactéries, archées et eucaryotes. L’équipe a réussi à identifier un antibiotique sur la base de leurs découvertes, qui est efficace contre une souche super résistante aux médicaments de Neisseria gonorrhoeae.
L’équipe a publié ses conclusions dans la revue Communication Nature.
La résistance aux antimicrobiens (RAM) est un problème de santé mondial. De nombreux efforts ont été déployés pour réduire le fardeau des périls liés à la RAM dans le monde depuis 2013. Pourtant, les menaces de certaines espèces continuent d’augmenter malgré tout : Neisseria gonorrhoeae résistante aux médicaments est l’une des cinq menaces urgentes. La résistance à la ceftriaxone, la dernière option pour un antibiotique empirique de première intention contre Neisseria gonorrhoeae dans la plupart des pays, a été signalée et continue d’émerger dans le monde.
L’infection gonococcique pourrait devenir incurable en raison d’un degré élevé de RAM, ce qui augmenterait les complications graves : infertilité, grossesse extra-utérine et transmission accrue du VIH, et kératoconjonctivite néonatale pouvant entraîner la cécité. L’émergence d’agents pathogènes résistants aux antibiotiques actuellement disponibles est très alarmante ; ainsi, le développement d’antibiotiques avec un nouveau mécanisme d’action est sérieusement nécessaire.
La chaîne respiratoire a récemment fait l’objet d’une attention scientifique considérable en tant que cible potentielle des antibiotiques. Comme les enzymes respiratoires sont essentielles à la vie, leur structure de base est généralement conservée des bactéries aux mammifères. Ainsi, la surface de la poche de liaison au substrat est assez similaire parmi les espèces, ce qui rend difficile le développement d’un inhibiteur compétitif pour la poche de liaison au substrat.
Un autre type d’inhibiteur pour une enzyme est un inhibiteur allostérique. Ce type d’inhibiteur provoque une modification structurelle de l’enzyme, conduisant à l’inhibition de son activité. Les sites allostériques sont évolutivement moins conservés dans la séquence d’acides aminés que les sites de liaison au substrat, améliorant théoriquement la sélectivité et réduisant la toxicité. Cependant, une recherche systématique et stratégique d’inhibiteurs allostériques reste à établir.
L’équipe a identifié un site inhibiteur allostérique enfoui dans les hème-cuivre oxydases mitochondriales des mammifères (mtHCO), les enzymes respiratoires essentielles à la vie. La conformation stérique autour de la poche de liaison des HCO est hautement conservée chez les bactéries et les mammifères, mais ces derniers ont une hélice supplémentaire.
L’existence d’une hélice supplémentaire dans le mtHcO de mammifère rend la surface des poches distincte des HCO bactériens. Ainsi, l’ajustement des inhibiteurs à chaque site correspondant doit avoir un caractère/profil différent. Cette différence structurelle dans l’allosterie conservée nous a permis d’identifier rationnellement des inhibiteurs bactériens spécifiques de HCO : un composé antibiotique, Q275, contre Neisseria gonorrhoeae résistant à la ceftriaxone.
Perspective future pour trouver des modulateurs allostériques
Cette approche peut être appliquée à la recherche de modulateurs allostériques dans d’autres cibles thérapeutiques. Les enzymes acquièrent généralement des domaines ou sous-unités supplémentaires au cours de l’évolution moléculaire, plus grands chez les eucaryotes que chez leurs homologues bactériens. Ils pourraient probablement contenir une allostérie à l’intérieur de la protéine à la frontière des structures entre les eucaryotes et les bactéries, conduisant au développement de nouveaux antibiotiques, car la chaîne respiratoire est une cible éprouvée pour les antibiotiques.
De plus, toute molécule fondamentale essentielle à la vie et conservée entre les espèces pourrait être une cible potentielle. En outre, les peptides supplémentaires pourraient contenir un site allostérique positif à la frontière de leur structure centrale ; un modulateur allostérique positif pour la maladie humaine de perte de fonction pourrait être une direction thérapeutique. Ainsi, en conclusion, cette étude ouvrira de nouvelles voies dans la science des protéines et le développement thérapeutique, en particulier pour les antibiotiques dotés d’un nouveau mécanisme d’action.
Plus d’information:
Yuya Nishida et al, Identification des antibiotiques en fonction des différences structurelles dans l’allosterie conservée des oxydases hème-cuivre mitochondriales, Communication Nature (2022). DOI : 10.1038/s41467-022-34771-y
Fourni par le Centre national cérébral et cardiovasculaire