Le mécanisme par lequel les molécules liées aux graisses appelées lipides régulent les protéines des canaux ioniques du stimulateur cardiaque, qui aident à contrôler le rythme cardiaque, a été révélé dans une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.
Dans l’étude, publiée le 9 novembre dans Nature Biologie structurale et moléculaire, les chercheurs ont utilisé des méthodes avancées, notamment la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) pour montrer en détail à haute résolution comment certains lipides interagissent avec les canaux ioniques du stimulateur cardiaque pour améliorer leur activité. En principe, la modulation de cette interaction lipidique avec un médicament pourrait être une bonne stratégie pour traiter les arythmies cardiaques et d’autres conditions.
« Les canaux ioniques ont été notoirement difficiles à cibler avec des médicaments, en raison du défi d’identifier les sites de liaison aux médicaments qui sont spécifiques à des canaux particuliers, mais ce travail révèle des sites qui pourraient être des cibles médicamenteuses hautement spécifiques et donc viables », a déclaré l’auteur principal, le Dr. Crina Nimigean, professeur de physiologie et de biophysique en anesthésiologie à Weill Cornell Medicine.
Le premier auteur de l’étude est le Dr Philipp Schmidpeter, chercheur associé au laboratoire Nimigean Lab du département d’anesthésiologie de Weill Cornell Medicine.
Les canaux ioniques sont des structures protéiques en forme de tube qui résident dans les membranes des cellules, permettant et régulant les flux de molécules chargées de potassium, de sodium et d’autres électrolytes dans et hors de la cellule. Ces flux de molécules chargées, ou ions, sont des déterminants clés du comportement cellulaire. Les canaux ioniques spécialisés appelés canaux stimulateurs cardiaques sont particulièrement importants pour les activités rythmiques des cellules cardiaques et des neurones. Comprendre précisément le fonctionnement de ces canaux de stimulateur cardiaque pourrait ainsi conduire à de meilleurs traitements pour les arythmies cardiaques, la douleur chronique, l’épilepsie et d’autres conditions. On estime que les arythmies à elles seules affectent des millions de personnes aux États-Unis.
Les scientifiques savent que les lipides, les principaux constituants des membranes cellulaires, sont impliqués dans la modulation des activités des canaux du stimulateur cardiaque. Mais ils ne savent pas grand-chose sur le fonctionnement de ces interactions. En général, les méthodes d’étude des lipides ont été moins bien développées que les méthodes d’étude des protéines et d’autres molécules biologiques. De plus, les canaux ioniques fonctionnent lorsqu’ils sont intégrés dans la membrane cellulaire, qui est constituée de deux fines couches de lipides – et cette membrane et ses composants lipidiques ont été difficiles à reproduire d’une manière qui permet une manipulation expérimentale détaillée.
Drs. Schmidpeter et Nimigean, néanmoins, ont pu obtenir des indices importants sur les interactions lipide-canal stimulateur cardiaque en examinant d’abord un canal stimulateur bactérien, SthK. Dans des études antérieures, ils avaient développé une plate-forme expérimentale pour étudier SthK, y compris un environnement de type membrane qu’ils pouvaient modifier expérimentalement. SthK est un modèle utile pour les canaux de stimulateur cardiaque trouvés chez l’homme, connus sous le nom de canaux HCN, car les deux canaux, malgré le fossé évolutif qui les sépare, présentent de nombreuses similitudes importantes, ont-ils déclaré.
Les études SthK ont révélé que deux lipides, le phosphatidyl-glycérol et la cardiolipine, peuvent se lier au canal d’une manière qui perturbe une connexion moléculaire spécifique, connue sous le nom de pont salin, qui tend normalement à fermer le canal. Lorsque le pont salin a été perturbé par les lipides, le canal est devenu plus ouvert et actif. De même, la suppression du pont salin par d’autres moyens a considérablement augmenté l’activité du canal et aboli la capacité de ces lipides à affecter cette activité.
Le même pont salin se trouve dans les canaux HCN, et des expériences ont suggéré que dans ces derniers, le même mécanisme de modulation des lipides est à l’œuvre : la suppression du pont salin a eu le même effet sur l’activité des canaux que dans les expériences SthK, bien que pour les canaux HCN, la clé le partenaire de liaison lipidique était un lipide différent, l’acide phosphatidique.
Les expériences comprenaient l’imagerie cryo-EM des lipides se liant à SthK, une imagerie qui offre des indices sur la façon dont un futur médicament pourrait perturber ou améliorer cette interaction lipidique pour moduler la fonction du canal du stimulateur cardiaque.
Les chercheurs espèrent que dans des travaux de suivi, ils pourront éclairer le rôle de cette interaction lipide-stimulateur cardiaque dans des conditions anormales telles que les arythmies ou les cancers.
« Diverses conditions peuvent affecter la composition lipidique du cœur et d’autres tissus, il ne serait donc pas surprenant de voir ce mécanisme de stimulateur cardiaque altéré dans les maladies », a déclaré le Dr Schmidpeter.