La combinaison d’entretien sans chimiothérapie est prometteuse dans le cancer du pancréas

La combinaison d’un inhibiteur de PARP et d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire pourrait constituer une option viable de traitement d’entretien non cytotoxique pour les patients atteints d’adénocarcinome canalaire pancréatique sensible au platine (PDAC), selon les résultats d’une étude monocentrique de phase Ib/II.

Avec un suivi médian de 23,0 mois, l’association de l’inhibiteur de PARP niraparib (Zejula) avec l’anticorps anti-CTLA-4 ipilimumab (Yervoy) a permis d’obtenir un taux de survie sans progression (PFS) à 6 mois de 59,6 % (95 % IC 44,3 -74,9), ce qui correspond à un repère cliniquement significatif de 44 % (P= 0,045), a rapporté Kim A. Reiss, MD, de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie et ses collègues.

Ce taux de SSP dépassait de loin une comparaison historique de chimiothérapie dans ce contexte (22 % à 6 mois) et était conforme à la définition de supériorité de l’étude, ont-ils expliqué dans Lancet Oncologie.

Cependant, la combinaison du niraparib et du nivolumab (Opdivo), un inhibiteur de la PD-1 dans l’étude, a entraîné un taux de SSP à 6 mois plus faible (20,6 %, IC à 95 % 8,3-32,9) par rapport à l’indice de référence cliniquement significatif (P=0,0002).

Des études antérieures, telles que POLO et une évaluation du rucaparib (Rubraca), ont montré qu’une inhibition soutenue de la PARP peut être efficace chez les patients atteints d’un cancer du pancréas pathogène BRCA1, BRCA2ou PALB2 Variantes.

« Les résultats de cette étude, qui a testé deux combinaisons d’un inhibiteur de la PARP et d’un blocage du point de contrôle immunitaire, soulignent la faisabilité et l’innocuité des thérapies d’entretien non cytotoxiques pour une population plus large de patients atteints d’un cancer du pancréas », ont déclaré Reiss et ses collègues. Il met également en évidence « l’anticorps CTLA-4 en tant que molécule de point de contrôle potentiellement plus pertinente que PD-1 ou PD-L1 », ont-ils expliqué.

Dans un commentaire d’accompagnement, Michele Reni, MD, et Giulia Orsi, MD, toutes deux de l’Université Vita e Salute, Institut scientifique San Raffaele à Milan, Italie, ont reconnu que l’étude fournit un soutien supplémentaire à l’utilisation des inhibiteurs de PARP dans la PDAC, mais a averti que « tirer des conclusions fermes sur la contribution supplémentaire d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire est plus difficile ».

« Bien que les auteurs aient inclus une analyse non planifiée en intention de traiter, ils ont censuré trois des cinq patients initialement exclus qui auraient plutôt dû être intuitivement considérés comme insensibles », ont-ils noté. « Ainsi, la survie sans progression de 59,6 % à 6 mois semble surestimée. Compte tenu du taux de 24 % d’arrêts prématurés de l’ipilimumab, une extrême prudence s’impose dans l’évaluation des bénéfices potentiels de l’ajout d’un inhibiteur anti-CTLA-4 à la PARP. »

Reni et Orsi ont également déclaré que « la combinaison proposée implique une toxicité financière notable qui pourrait constituer un obstacle à la mise en œuvre de ce régime dans différents systèmes de santé dans le monde ».

L’étude en ouvert a inclus 91 patients atteints de PDAC localement avancé ou métastatique (principalement métastatique, âgés d’environ 64 ans) dont le cancer n’avait pas progressé après au moins 16 semaines de traitement à base de platine. La majorité étaient des hommes et des blancs. Parmi ceux-ci, 84 étaient évaluables pour les principaux critères d’évaluation de la SSP à 6 mois et de l’innocuité. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir l’une des deux combinaisons de l’étude.

Dans le groupe niraparib-ipilimumab, la SSP médiane a atteint 8,1 mois (IC à 95 % 5,5-10,6) et la survie globale médiane 17,3 mois (IC à 95 % 12,8-21,9), avec un taux de réponse objective (ORR) de 15,4 % (IC à 95 % 5.0-30.5).

Dans le groupe niraparib-nivolumab, la SSP et la SG médianes étaient de 1,9 mois (IC à 95 % 1,4-2,3) et de 13,2 mois (IC à 95 % 8,1-16,7), respectivement, avec un TRG de 7,7 % (IC à 95 % 1,5-19,5) . .

Dans les analyses de sous-groupes planifiées, Reiss et ses collègues ont découvert que les patients sans dommage à l’ADN présentaient des mutations de réparation mais des antécédents familiaux connus. BRCA1– ou BRCA2– les cancers liés avaient une SSP médiane de 6,2 mois et une SG médiane de 18,7 mois dans le groupe ipilimumab (n=15) et une SSP médiane de 1,8 mois et une SG médiane de 15,4 mois dans le groupe nivolumab (n=18).

Pour les patients avec BRCA1, BRCA2ou PALB2 Variantes, la SSP médiane était de 10,4 mois et la SG médiane était de 38,0 mois chez sept patients du groupe ipilimumab. Chez les sept patients du groupe nivolumab, la SSP médiane était de 3,7 mois et la SG médiane était de 12,2 mois.

Dans le groupe ipilimumab, 50 % (23 patients sur 45) ont présenté un événement indésirable (EI) lié au traitement de grade ≥ 3, tout comme 22 % (10 patients sur 46) dans le groupe nivolumab. Les EI les plus fréquents de grade ≥ 3 étaient la fatigue (14 %), l’anémie (11 %) et l’hypertension (9 %) dans le groupe ipilimumab ; et hypertension (8 %), anémie (4 %) et thrombocytopénie (4 %) dans le groupe nivolumab.

De plus, 11 % ont arrêté le nivolumab en raison d’EI mais ont continué à prendre du niraparib, tandis que 24 % ont arrêté l’ipilimumab prématurément en raison d’EI mais ont continué à prendre du niraparib.

Les auteurs n’ont signalé aucun décès lié au traitement.

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