Lors de son séjour aux Etats-Unis il y a plus de 30 ans, José María Moraleda Rappelons que sa fonction principale – au-delà de voir les patients bien sûr – était de multiplier les lymphocytes en laboratoire en les nourrissant d’interleukines, des protéines qui régulent le système immunitaire.
« Cela n’a pas vraiment fonctionné », se souvient le coordinateur du Réseau espagnol de thérapie cellulaire. L’idée était d’activer les lymphocytes, cellules responsables de la réponse immunitaire spécifique ou adaptative, contre les leucémies. Mais quelque chose qui paraissait simple sur le papier ne donnait, en pratique, aucun résultat.
« Il manquait de nombreuses autres choses que nous avons découvertes par la suite, comme les cellules T régulatrices, la nécessité de plus de doses d’interleukine 2 in vivo pour les maintenir actives et faire leur travail, etc. Il y avait tellement de choses que nous ne savions pas. ! »
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Aujourd’hui, Moraleda se réjouit de la première approbation (aux États-Unis, elle viendra plus tard en Europe) d’une thérapie cellulaire destinée aux tumeurs solides. De plus, il s’agit d’un traitement particulier car il repose sur l’une des méthodes pionnières consistant à utiliser le système immunitaire pour combattre la maladie… Et cela n’avait pas fonctionné jusqu’à aujourd’hui. « Il a fallu plus de 40 ans pour y parvenir !«
Le traitement s’appelle lifileucel et la FDA, l’organisme de réglementation des médicaments du pays nord-américain, vient de l’approuver pour lutter contre le mélanome métastatique.
Curieusement, il ne s’agit pas d’un médicament, ni même d’une modification génétique spécifique comme les CART – des lymphocytes T manipulés pour attaquer un antigène spécifique et qui sont approuvés pour des cancers comme les leucémies – mais plutôt d’un procédé permettant de cultiver les propres cellules de l’organisme et qui Ils se lancent contre la tumeur.
José María Moraleda est coordinateur du Réseau Espagnol de Thérapie Cellulaire.
« Ce sont des lymphocytes infiltrant les tumeurs [TIL, por sus siglas en inglés] qui ne présentent pas de modifications artificielles dans la membrane, constituent la réponse physiologique de l’hôte face à tout type de tumeur », explique Moraleda. « Ils constituent un front capital de notre défense contre les tumeurs. »
Le problème est que nous n’en avons naturellement pas assez. Le cancer se développe lorsqu’il parvient à empêcher le système immunitaire de le détecter comme une menace.. Cependant, lors de l’extraction d’échantillons de la tumeur, les chercheurs ont observé que des lymphocytes étaient infiltrés et qu’ils avaient une activité contre les cellules cancéreuses.
Steven Rosenberg, chirurgien et chercheur au National Cancer Institute des États-Unis, a démontré qu’en nourrissant ces cellules avec de l’interleukine 2, les lymphocytes étaient capables de combattre des tumeurs comme le mélanome. Le problème est qu’ils n’ont pas su créer suffisamment pour l’achever.
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« L’équilibre du système immunitaire est extrêmement délicat », explique Moraleda. « Avant, nous connaissions trois ou quatre types de lymphocytes, nous en avons désormais identifié bien plus de 30. À mesure que nous en apprenons davantage sur la science fondamentale, nous pouvons y intervenir plus efficacement. »
Les recherches de Rosenberg – dont le nom a longtemps figuré dans la liste des prix Nobel – tout au long des années 1970 et au début des années 1980 ne semblent pas porter leurs fruits : les 66 premiers patients traités à l’interleukine 2 sont morts d’un cancer peu de temps après.
En 1984, il a soigné son 67ème patient, une femme atteinte d’un mélanome métastatique. Sa tumeur était en rémission depuis 30 ans. Sans aucun doute, ils étaient confrontés à une découverte prometteuse, mais il fallait la développer.
Au fil des décennies, nous avons commencé à mieux comprendre le microenvironnement tumoral, responsable de cet arrêt du système immunitaire, et la fonction d’autres lymphocytes T, appelés régulateurs, qui suppriment l’activité des autres (ce qui est très utile pour éviter des réponses inflammatoires exagérées). ) mais cela joue contre nous dans ce cas).
Faites de la place aux lymphocytes
Cette nouvelle thérapie consiste à extraire des échantillons de tissu tumoral et à isoler ces lymphocytes infiltrants, qui sont multipliés en laboratoire jusqu’à atteindre des milliards grâce à l’interleukine sur laquelle étudiait le Dr Moraleda.
Au lieu de tout miser sur une protéine caractéristique de la cellule cancéreuse, ce que font les CART, l’idée est utiliser l’intégralité du lymphocyte, sans savoir précisément quel récepteur il cible (et cela peut être différent selon chaque patient).
Avant de réinjecter les lymphocytes au patient, on a recours à la chimiothérapie pour immunosupprimer le patient et laisser la place aux TIL multipliés qui, sans les barrières des lymphocytes T régulateurs, auront toute latitude pour attaquer la tumeur. « De plus, on leur donne davantage de doses d’interlekines pour qu’ils restent activés », précise l’hématologue.
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Il a fallu des décennies pour y parvenir, mais les résultats ont étonné les médecins. Dans un essai clinique mené au Danemark auprès de 156 patients, une personne sur cinq traitée par ce traitement a obtenu une rémission complète de sa tumeur.
Il ne s’agissait pas de n’importe quel cancer mais d’un mélanome à un stade avancé. Jusqu’à récemment, cette tumeur était l’une des plus mortelles jusqu’à l’apparition des premières immunothérapies au cours de la dernière décennie, des médicaments qui « découvrent » les cellules cancéreuses afin que le système immunitaire les attaque.
Ces traitements représentaient une révolution dans un cancer qui disposait jusqu’alors de peu d’options thérapeutiques. Cependant, Lifileucel a triplé le nombre de patients ayant obtenu une rémission complète par rapport à l’immunothérapie.
Il existe également des indications selon lesquelles cette thérapie pourrait être plus efficace si elle était proposée tôt. Il est désormais proposé comme dernière ligne de traitement après l’échec des autres mais, comme le démontre l’immunothérapie, il peut être d’autant plus efficace que le patient et son système immunitaire sont moins écrasés.
Le passage de l’utilisation des thérapies cellulaires dans les cancers hématologiques à celle des tumeurs solides constitue une étape importante, comme l’explique Eva Muñoz Couselooncologue médical à l’hôpital universitaire Vall d’Hebron de Barcelone et membre du conseil d’administration de la Société espagnole d’oncologie médicale.
« Au niveau hématologique, il est plus facile d’identifier les cellules et leur comportement », souligne-t-il à EL ESPAÑOL. Il y avait aussi le problème de savoir comment accéder à la tumeur. Ces types de thérapies sont généralement administrés par voie intraveineuse, il était donc nécessaire de multiplier les lymphocytes pour garantir qu’ils atteignent la tumeur en nombre suffisant, alors que dans les leucémies et les lymphomes, ils ont un accès plus facile aux cellules cancéreuses.
Effets secondaires notables
Il existe cependant une question plus complexe à résoudre. Cette thérapie fonctionne très bien dans le mélanome, mais il s’agit d’une tumeur un peu particulière. C’est une tumeur très sensible aux réponses immunitaires, comme le démontrent les immunothérapies, mais dans d’autres cancers, les choses ne sont pas aussi claires.
« Dans aucune autre tumeur, une telle réponse à l’immunothérapie ou un tel niveau de bénéfice clinique n’a été atteint », explique le médecin, « mais il est vrai que des stratégies combinées sont testées, ce qui sera l’avenir le plus probable ».
Il y a aussi d’autres problèmes. Le premier d’entre eux est le prix : on estime qu’Iovance Biotherapeutics facturera plus d’un demi-million de dollars par traitement.
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Ce n’est pas le seul coût : « Le patient doit être admis dans une unité semi-critique car les effets secondaires ne sont pas négligeables et le taux de complications et de mortalité, dans de nombreux cas, est supérieur à 50 %. »
La fièvre, les nausées, les vomissements, la diarrhée ou les réactions allergiques font partie des effets les plus courants. Il existe également la possibilité de générer affections cutanées auto-immunes, telles que le vitiligoet des réactions graves telles qu’une tempête de cytokines, qui mettent la vie du patient en danger.
Cela lui fait penser « que ces thérapies ne seront pas destinées à tous les patients mais à ceux qui sont très bien sélectionnés et peuvent tolérer les effets secondaires ».
Il est toutefois confiant qu’à l’avenir, la technique sera perfectionnée avec de nouveaux médicaments « moins agressifs mais d’une efficacité similaire ou supérieure », souligne-t-il. « Mais, prévient-il, nous en sommes encore un peu loin. »