Les inhibiteurs de l’histone désacétylase (HDAC) sont une classe de médicaments utilisés en oncologie. Une équipe de recherche internationale composée de scientifiques de l’Université technique de Munich (TUM), de l’Université Cornell à Ithaca (États-Unis), du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) à Heidelberg et de l’Université Martin Luther Halle-Wittenberg a maintenant examiné les effets de certains HDAC médicaments de plus près. Les scientifiques ont cherché à savoir si ces épimédicaments affectaient des protéines autres que les HDAC qu’ils sont censés inhiber.
« A cet effet, la déconvolution de cible par protéomique chimique est la méthode de choix. Par conséquent, nous avons d’abord produit de nouveaux outils chimiques – les matrices dites d’affinité – qui nous permettraient de profiler systématiquement les HDAC », explique le Dr. Guillaume Médard, chef de groupe pour la protéomique chimique à la Chaire de protéomique et bioanalytique du TUM dirigée par le professeur Bernhard Küster.
Profilage des médicaments HDAC par protéomique chimique
« J’ai profilé 53 médicaments et la plupart, mais pas tous, ont atteint leur cible HDAC », déclare Severin Lechner, doctorant à la TUM School of Life Sciences. « Cependant, il y a eu quelques surprises. Les médicaments utilisés dans des centaines d’études scientifiques n’ont pas été aussi sélectifs qu’on le suppose. Beaucoup avaient des points d’attaque supplémentaires inconnus auparavant.
Ces résultats soulignent la puissance des approches protéomiques, car elles peuvent sonder la liaison à des milliers de protéines simultanément. Finalement, l’équipe a identifié plusieurs molécules avec une excellente sélectivité, ce qui en fait des inhibiteurs de choix pour de futures études scientifiques.
Le paysage cible des médicaments HDAC
« Le résultat le plus inattendu était que MBLAC2 était hors cible pour la moitié des molécules profilées », poursuit Lechner. Cette protéine n’est pas bien caractérisée. Par coïncidence, l’équipe du professeur Maurine Linder à Cornell faisait des recherches en même temps. Les deux groupes ont travaillé ensemble et ont confirmé que la protéine est effectivement empêchée de remplir sa fonction en présence des médicaments.
En collaboration avec le groupe du professeur Michael Pfaffl au TUM, Lechner a étudié les effets phénotypiques inexpliqués suggérés de certains médicaments et a démontré que l’inhibition ou le renversement de MBLAC2 conduit à l’accumulation de vésicules extracellulaires dans l’espace extracellulaire. Les vésicules extracellulaires sont de petites particules membranaires sécrétées par les cellules et transportées dans tout le corps pour transmettre des biomolécules et des informations entre les cellules et les tissus.
Recherche fondamentale pour les épimédicaments de demain
« Nous sommes ravis car nous avons découvert un nouvel acteur dans ce domaine de la biologie, qui concerne spécifiquement les exosomes, qui jouent un rôle crucial en neurologie, immunologie et oncologie », explique Médard. « Nous concevons maintenant des molécules qui ne ciblent que MBLAC2 afin de pouvoir étudier cette protéine obscure dans une gamme de systèmes modèles. »
Cette étude sera utile pour ceux qui souhaitent utiliser les inhibiteurs d’HDAC pour sonder la biologie ou à des fins thérapeutiques. Cela aide à choisir le bon outil chimique. Il s’agit également d’un ensemble de données précieux pour les chimistes médicinaux qui ont besoin de comprendre comment les structures chimiques sont liées à la puissance et à la sélectivité pour créer les épimédicaments de demain.
sources de l’histoire :
Matériel fourni par Université technique de Munich (TUM). Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
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