Le paludisme est causé par un microbe eucaryote du genre Plasmodium et est responsable de plus de décès que toutes les autres maladies parasitaires réunies. Pour se transmettre de l’hôte humain au moustique vecteur, le parasite doit se différencier en son stade sexuel, appelé stade gamétocyte.
Contrairement à la détermination primaire du sexe chez les mammifères, qui se produit au niveau des chromosomes, on ne sait pas ce qui pousse ce parasite unicellulaire à former des mâles et des femelles. De nouvelles recherches menées à l’Université de Stockholm ont mis en œuvre des outils génomiques à haute résolution pour cartographier le répertoire mondial des gènes du développement des gamétocytes en fonction du destin sexuel des mâles ou des femelles.
L’étude, publié dans Nature Communicationsrévèle les gènes exprimés chez Plasmodium falciparum, le plus mortel des parasites du paludisme, depuis le tout début du développement sexuel jusqu’à sa maturité. À ce stade, les gamétocytes mâles et femelles sont prêts à être absorbés par le moustique anophèle femelle afin d’initier le cycle implacable de transmission.
« Nous avons combiné la génomique unicellulaire de pointe avec une nouvelle approche informatique pour définir l’expression de plusieurs régulateurs génétiques importants tout au long de la trajectoire de développement des gamétocytes mâles et femelles », explique Johan Ankarklev, professeur associé au département des biosciences moléculaires de l’Institut Wenner Gren et auteur principal de l’étude.
Les recherches menées par l’Université de Stockholm en collaboration avec le Dr Johan Henriksson du MIMS de l’Université d’Umeå et l’installation de génomique microbienne à cellule unique du SciLifeLab sont importantes pour améliorer notre compréhension de la génétique sous-jacente à la transmission du paludisme.
Une famille largement conservée de facteurs de transcription, appelée ApiAP2, est apparue comme régulateur clé de l’expression des gènes au cours du cycle de vie et du développement du Plasmodium.
« Nos données à haute résolution nous ont permis de relier par calcul l’expression de plusieurs de ces gènes ApiAP2 à la lignée mâle ou femelle, impliquant leur implication dans la détermination du destin des cellules sexuelles. Il est important de noter que nous avons également établi un large ensemble de nouveaux gènes candidats « conducteurs » du destin des cellules mâles et femelles, que nous explorons actuellement plus en détail en laboratoire à l’aide de la technologie CRISPR », poursuit Ankarklev.
L’étude apporte des résultats importants à la communauté du paludisme, mais aussi à la communauté scientifique dans son ensemble :
Il existe actuellement peu de connaissances sur la reproduction sexuée du paludisme.
La plupart des eucaryotes se reproduisent sexuellement pour assurer la diversité et la sélection de la forme physique. Chez les animaux, la détermination du sexe implique le plus souvent les mâles et les femelles. Cependant, parmi la grande diversité d’organismes qui composent les microbes eucaryotes, les systèmes par lesquels le sexe est défini sont très divers et souvent cryptiques.
Le parasite du paludisme, Plasmodium spp., appartient à l’embranchement des apicomplexes, un groupe de parasites unicellulaires invasifs obligatoires, qui forment des gamètes mâles et femelles. Le scientifique français Alphonse Laveran a décrit pour la première fois le gamétocyte du paludisme en forme de croissant en 1880. Deux décennies plus tard, le médecin britannique Robert Ross a découvert que le paludisme était transmis par les moustiques.
Malgré ces découvertes importantes, ce n’est qu’au cours des dernières années que des progrès significatifs ont été réalisés dans l’amélioration de notre compréhension de la biologie des étapes de transmission du paludisme, grâce à une biotechnologie nouvelle et révolutionnaire.
Comment les nouveaux outils génomiques permettent de progresser dans la recherche sur le paludisme
Le profilage du transcriptome à cellule unique permet d’obtenir un instantané d’un large éventail de gènes exprimés dans une cellule, dans ce cas un parasite du paludisme, à un moment donné du développement. En ajoutant des milliers de transcriptomes à cellule unique à l’analyse, il devient un outil puissant pour déterminer les voies génétiques et les bifurcations développementales, ce qui est essentiel pour le traçage de la lignée.
« En combinant Pseudotime et RNA Velocity, deux outils informatiques récemment développés, nous avons aligné plusieurs milliers de cellules le long d’un pseudo-axe temporel ramifié. Ensuite, nous avons utilisé des estimations de vitesse d’ARN pour définir la cinétique d’épissage parmi les transcriptions sur les axes de développement. Cela nous a ensuite permis de prédire un large panel de « gènes conducteurs » putatifs pour les destins sexuels masculins et féminins, et il est intéressant de noter qu’un grand nombre de ces gènes n’avaient pas été annotés auparavant », explique Mubasher Mohammed, ancien doctorant au laboratoire d’Ankarklev et auteur principal de l’étude.
Mohammed a grandi au Soudan, où il a vécu de près les effets dévastateurs du paludisme.
« C’est une époque passionnante pour être scientifique, où les nouvelles technologies nous permettent de faire des progrès considérables dans notre compréhension des différents types de maladies qui affligent l’humanité », explique Mohammed.
La phase de transmission du paludisme marque une diminution spectaculaire de la population du parasite, ce qui en fait une cible attrayante pour les efforts de lutte antipaludique.
« Lorsqu’un tel goulot d’étranglement se produit dans la population, celle-ci devient plus vulnérable aux médicaments et aux facteurs environnementaux. En décrivant les mécanismes moléculaires du développement des gamétocytes, nous pouvons cibler ces voies pour développer des stratégies efficaces de blocage de la transmission, vitales pour les efforts d’éradication du paludisme », explique Alexis Dziedziech, ancien postdoctorant à l’AnkarklevLab et co-auteur de l’étude.
Plus d’informations :
La transcriptomique unicellulaire révèle des programmes transcriptionnels sous-jacents au destin des cellules mâles et femelles au cours de la gamétocytogenèse de Plasmodium falciparum, Nature Communications (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-51201-3. www.nature.com/articles/s41467-024-51201-3