Le 08 mars 2022, la revue Recherche BioDesign a publié un article de synthèse intitulé « Qu’avons-nous appris de la conception de la fonction dans les grandes protéines ? » par Olga Khersonsky et Sarel J. Fleishman. L’article propose une approche de conception atomistique guidée par l’évolution qui élimine les mutations qui pourraient déstabiliser les protéines, induire un mauvais repliement ou déformer le domaine du site actif des résidus, et préserve les séquences clés et les caractéristiques structurelles non idéales grâce à l’utilisation de contraintes naturelles de squelette et de séquence.
Les auteurs résument d’abord les points clés de la conception de grandes protéines. L’une des raisons fondamentales pour lesquelles les protéines sont grandes est que de nombreux liants et enzymes sophistiqués doivent coder des caractéristiques moléculaires instables dans leurs sites actifs, et la stabilisation de ces caractéristiques nécessite une compensation thermodynamique importante à partir de grandes régions en dehors du site actif. Les auteurs ont développé une stratégie générale pour concevoir des squelettes protéiques dans de grandes protéines en assemblant des fragments de sous-domaine. Dans cette méthode, après l’assemblage du fragment de squelette, la conception de la séquence atomique de la protéine entière est effectuée. Au cours de cette étape, les auteurs n’autorisent pas la sélection de tous les acides aminés à chaque position, mais biaisent plutôt les calculs de conception vers les mutations communes aux homologues, interdisant les mutations rares.
Les auteurs ont ensuite proposé une approche d’optimisation des protéines fiable et entièrement computationnelle et ont développé deux stratégies différentes : PROSS a été utilisé pour optimiser la stabilité de la protéine dans son état natif, et FuncLib a été utilisé pour concevoir les résidus d’acides aminés du site actif ou de liaison aux protéines. des sites. Pour vérifier l’utilisabilité de ces stratégies, les auteurs se sont attaqués à un « problème difficile » difficile à résoudre avec des méthodes itératives en testant des protéines qui ne pouvaient être mesurées qu’à faible débit.
Enfin, en examinant le processus de développement de la méthode de conception atomistique guidée par l’évolution, les auteurs ont expliqué pourquoi cette approche est fiable et décrit les nouveaux principes de conception qui ont été révélés par son application. « Ainsi, la prochaine phase d’innovation dans la méthodologie de conception de protéines reposera probablement en partie sur des méthodes d’apprentissage statistique. Celles-ci pourraient ouvrir la voie à l’un des objectifs les plus anciens de l’ingénierie des protéines : la conception entièrement informatique de molécules nouvelles ou améliorées. activités sans recourir à des données expérimentales », ont écrit les auteurs.
Olga Khersonsky et al, Qu’avons-nous appris de la conception de la fonction dans les grandes protéines ?, Recherche BioDesign (2022). DOI : 10.34133/2022/9787581
Fourni par l’Université agricole de Nanjing L’Académie des sciences